Jak uzasadnił swoją decyzję Komitet Noblowski, naukowcy "wyjaśnili na poziomie molekularnym, w jaki sposób komórki naprawiają uszkodzone DNA i chronią informację genetyczną". Przyczynili się też do zrozumienia mechanizmów rozwoju nowotworów, które są efektem zaburzeń procesów naprawy.

Trzej badacze - Szwed Tomas Lindahl (ur. w 1938 r.), Amerykanin Paul Modrich (ur. w 1946 r.) i Aziz Sancar (ur. w 1946 r., obywatel Turcji i USA) - podzielą się po równo kwotą 8 mln koron szwedzkich (ok. 855 tys. euro).

Badania nad mechanizmami naprawczymi nie tylko dostarczyły fundamentalnej wiedzy na temat funkcjonowania komórek i wyjaśniły podłoże rzadkich chorób genetycznych, ale mogą też posłużyć do udoskonalenia terapii przeciwnowotworowych.

W przypadku wielu nowotworów jeden lub więcej mechanizmów naprawczych może nie działać lub działać nieprawidłowo. DNA staje się wówczas niestabilne, co sprzyja mutacjom i zwiększa prawdopodobieństwo uodpornienia się na leczenie. Jeśli jednak zawiodą wszystkie możliwości naprawy, komórki stają się tak niestabilne, że obumierają. Obecnie wykorzystywane radioterapia i chemioterapia unieczynniają mechanizmy naprawy DNA w szybko dzielących się komórkach nowotworu, co prowadzi do ich zniszczenia. Nowe leki maja działać bardziej wybiórczo, wyłączając funkcjonujące jeszcze mechanizmy w nieprawidłowych komórkach (tak działa na przykład olaparib).

Nasze DNA jest codziennie narażone na uszkodzenia spowodowane przez promieniowanie UV, wolne rodniki i inne czynniki rakotwórcze (chociażby dym papierosowy). Jednak nawet bez tych zewnętrznych czynników cząsteczka DNA jest niestabilna. Codziennie w genomie komórki zachodzą tysiące spontanicznych zmian. Defekty mogą się również pojawić podczas podziału komórki, kiedy to DNA jest kopiowane. A w ludzkim organizmie codziennie dzielą się miliony spośród miliardów miliardów komórek. Łączna długość DNA zawartego w naszym organizmie jest 250 razy większa niż odległość pomiędzy Ziemią a Słońcem i z powrotem.

Tylko dzięki ciągłemu monitorowaniu i naprawie materiał genetyczny nie ulega chaotycznym zmianom prowadzącym do zmian nowotworowych i śmierci organizmu. Trzem tegorocznym noblistom z dziedziny chemii udało się ustalić molekularne szczegóły działania mechanizmów naprawczych i kontrolnych. U niektórych organizmów są one znacznie skuteczniejsze niż w przypadku człowieka – jak w przypadku bakterii Deinococcus radiodurans, gatunku najodporniejszego na promieniowanie spośród obecnie znanych.

Niestabilność DNA to zarówno zagrożenie, jak i szansa. Powstające uszkodzenia z jednej strony mogą zablokować ważne procesy zachodzące w komórce, co prowadzi do starzenia się organizmu, rozwoju nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych. Z drugiej strony bez mutacji nie byłoby ewolucji i nie wyewoluowałyby różnorodne formy życia.

Jeszcze na początku lat 70. XX w. naukowcy wierzyli, że DNA jest cząsteczką niezwykle stabilną, jednak prof. Tomas Lindahl udowodnił, że tempo powstawania wad w zasadzie powinno wykluczyć rozwój życia na Ziemi. Starając się wyjaśnić, dlaczego życie jednak powstało, odkrył molekularny mechanizm naprawy DNA przez wycinanie zasady (BER - base excision repair). Pozwala on na usuwanie uszkodzeń pojedynczych zasad DNA podczas jego replikacji. Pozwala to uniknąć błędów – mutacji.

Lindahl jest profesorem chemii medycznej i fizycznej, emerytowanym dyrektorem Cancer Research UK w Clare Hall Laboratory w Hertfordshire (Wielka Brytania).

Drugi z tegorocznych noblistów, prof. Aziz Sancar, zbadał kolejny mechanizm – naprawę przez wycięcie nukleotydu (NER - nucleotide excision repair). Pozwala on na usuwanie uszkodzeń DNA spowodowanych czynnikami chemicznymi (mutagenami) lub fizycznymi (jak naświetlenie ultrafioletem). NER usuwa duże uszkodzenia DNA, zniekształcające strukturę jego podwójnej helisy. U osób, które mają wady genetyczne zmniejszające skuteczność działania NER (na przykład xeroderma pigmentosum), wystawienie skóry na działanie promieni słonecznych powoduje raka skóry.

Sancar jest profesorem biochemii i biofizyki na University of North Carolina School of Medicine (Chapel Hill, USA).

Z kolei prof. Paul Modrich zademonstrował, w jaki sposób komórki korygują błędy, do których dochodzi podczas ich podziału, przy replikacji DNA. Ten mechanizm – naprawa niesparowanych zasad (ang. mismatch repair, MJR) – pozwala zmniejszyć częstotliwość błędów podczas replikacji DNA mniej więcej tysiąckrotnie. Nieprawidłowe funkcjonowanie MMR występuje na przykład w dziedzicznym niepolipowatym raku jelita grubego (zespół Lyncha).

Obecnie Modrich pracuje w Howard Hughes Medical Institute, jest też profesorem w Duke University School of Medicine (Durham, USA).

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ agt/ malk/