Dla dalszego rozwijania terapii spersonalizowanych ważne jest identyfikowanie nowych celów molekularnych do selektywnego niszczenia komórek nowotworowych - informują eksperci Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (MIBMiK) w przesłanym komunikacie.

W najnowszej pracy opublikowanej w prestiżowym czasopiśmie „EMBO Molecular Medicine” Ewelina Szymańska i Marta Miączyńska wraz ze współpracownikami z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK donoszą o identyfikacji genu VPS4A jako celu molekularnego dla spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej. Badania prowadzone były we współpracy z naukowcami i klinicystami z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.

Rearanżacje genomu obejmujące geny kluczowe dla życia lub śmierci komórki stanowią siłę napędową transformacji komórki prawidłowej - w nowotworową. Paradoksalnie te same zmiany genetyczne mogą także doprowadzić do powstania tak zwanej „pięty achillesowej”. Dzieje się tak na przykład w sytuacji, gdy wraz z usuniętym fragmentem chromosomu tracony jest gen X, który w prawidłowej komórce współpracuje z innym genem Y w przebiegu ważnych dla życia komórki procesów. Wtedy pozostały gen Y staje się „piętą achillesową” komórki nowotworowej, ponieważ jego utrata lub zahamowanie aktywności jego produktu powoduje śmierć komórki - czytamy w komunikacie MIBMiK.

Zjawisko to definiowane jako syntetyczna letalność (ang. synthetic lethality) stanowi obiecujące podejście dla rozwijania nowych celowanych terapii w onkologii. Co ważne, dla powodzenia przyszłych tego typu terapii, kluczowym jest identyfikowanie genów, które ulegają mutacjom w komórkach nowotworowych oraz ich genetycznych partnerów, z którymi wywołują syntetyczną letalność.

W swojej najnowszej pracy naukowcy z zespołu prof. Marty Miączyńskiej skupili się na dwóch ludzkich genach VPS4A i VPS4B o dużym stopniu podobieństwa (tzw. paralogach). Białka VPS4 mają kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy (równowagi) w komórce, a jednocześnie jako enzymy reprezentują dogodny cel terapeutyczny.

We współpracy z Narodowym Instytutem Onkologii autorzy wspomnianej publikacji przeanalizowali publicznie dostępne dane z bazy The Cancer Genome Atlas, w wyniku czego wykazali, że w wielu nowotworach, a szczególnie w raku jelita grubego, gen VPS4B ulega częstej utracie wraz z fragmentem chromosomu 18. Spostrzeżenia te potwierdzili klinicyści, porównując poziom białka VPS4B w próbkach nowotworów oraz w tkankach zdrowego jelita pobranych od pacjentów.

Wykorzystując ludzkie linie nowotworowe hodowane w warunkach in vitro i in vivo, naukowcy wykazali, że geny VPS4A i VPS4B wykazują syntetyczną letalność, tj. obniżenie poziomu obu kodowanych przez nie białek jednocześnie (VPS4A+B) powodowało śmierć komórek, podczas gdy obniżenie poziomu każdego z nich pojedynczo było tolerowane przez komórkę.

Wyniki te wskazują, że komórki nowotworowe z obniżonym poziomem białka VPS4B są wyjątkowo wrażliwe na zaburzenia aktywności białka VPS4A („pięta achillesowa”). Dodatkowo autorzy pracy odkryli, że komórki umierające z powodu braku obu białek VPS4 indukują silną odpowiedź zapalną, która w warunkach organizmu może wywoływać reakcję przeciwnowotworową, co potencjalnie może mieć dodatkowy, korzystny wpływ na wynik terapii.

Odkrycia zespołu stanowią fundament dla przyszłych badań mających na celu opracowanie potencjalnych leków w celowanej terapii nowotworów, w tym nowotworów jelita grubego. Badania sfinansowano w ramach grantu Sonata NCN.

PAP - Nauka w Polsce

ekr/ zan/