„Na pewno przedłużanie życia nie powinno być celem nauki. To by było nieetyczne. Celem nauki powinno być natomiast rozwijanie metod, które będą utrzymywać ludzi dłużej w zdrowiu, żeby mogli się starzeć bez bólu, bez wielu problemów zdrowotnych, w tym zaburzeń poznawczych” – tłumaczył w rozmowie z PAP prof. Peter Walter, który jest wymieniany wśród kandydatów do Nagrody Nobla za swoje badania dotyczące reakcji komórek na stres. W jego opinii dłuższe życie w zdrowiu może pośrednio wpłynąć na jego długość, ale samo przedłużanie życia nie powinno stanowić głównego celu.

Prof. Walter, który jest biologiem molekularnym i biochemikiem, prowadzi badania nad szlakami odpowiedzi komórkowej na stres, które mogą pomóc w opracowaniu nowych strategii radzenia sobie z wieloma chorobami, w tym związanymi ze starzeniem się. Jak podkreślił, celem badań jest znalezienie metod odwracania zmian wywołanych przez różne choroby czy urazy, które pojawiają się w ciągu życia. „Chodzi o to, by w medycynie ciężar przerzucić dodatkowo na utrzymanie zdrowia, a nie tylko na leczenie chorób” – powiedział.

Podczas wykładu, który odbył się w Warszawie, prof. Walter przestawił przykłady nowych odkryć, które mogą zaowocować lekami naprawiającymi zaburzenia poznawcze, również te związane z wiekiem.

Jak przypomniał, rolą białek szlaku adaptacyjnej odpowiedzi komórek na stres jest „wyczuwanie” zaburzeń homeostazy białek w komórce (tzw. proteostazy) oraz szybka reakcja na ich wszelkie odchylenia od normy. „Do aktywacji adaptacyjnej reakcji na stres dochodzi w komórkach starzejących się oraz w trakcie rozwoju wielu chorób, takich jak na przykład nowotwory złośliwe, zaburzenia poznawcze, choroby neurodegeneracyjne, cukrzyca i choroby metaboliczne, choroby zapalne” – wyjaśnił uczony. Ponadto w chorobach te ścieżki ulegają rozregulowaniu i mogą na przykład zapewniać przeżycie komórkom, które powinny umrzeć (jak w przypadku nowotworów), albo prowadzić do eliminacji komórek, które powinny przetrwać (jak ma to miejsce w chorobach neurodegeneracyjnych).

Zespołowi prof. Waltera udało się stworzyć i przetestować cząsteczkę o skrótowej nazwie ISRIB, która oddziałuje na jeden ze szlaków odpowiedzi komórkowej na stres i może znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń poznawczych. Było to możliwe dzięki współpracy z naukowcami z wielu ośrodków naukowych.

„Żeby formować długotrwałe wspomnienia, potrzebujemy ciągłej syntezy białek. Jednak gdy dojdzie do fosforylacji białka elF2, biosynteza białek oraz procesy tworzenia się pamięci długotrwałej zostają upośledzone” – tłumaczył badacz.

Istotnym problemem etycznym jest to, by nowe metody wspomagające zdrowsze starzenie się były dostępne nie tylko dla osób bogatych, ale dla wszystkich ludzi na świecie

Białko elF2 jest fosforylowane przez enzymy, które aktywują się pod wpływem stresu komórkowego w związku z obecnością niezwiniętych lub źle zwiniętych białek i innych czynników związanych ze stresem. ISRIB blokuje działanie ufosforylowanej cząsteczki elF2, dzięki czemu biosynteza białek nie ulega zahamowaniu, a procesy niezbędne do uczenia się i zapamiętywania toczą się dalej.

Badania wykazały, że zdrowe myszy, którym wstrzykiwano ISRIB, znacznie lepiej uczyły się odnajdować platformę w labiryncie wodnym.

ISRIB był również testowany na myszach będących modelem traumatycznego urazu mózgu, do którego może dojść na przykład w trakcie wypadku czy kontuzji sportowej. „U tych gryzoni dochodzi do rozwoju demencji i nie zapamiętują one położenia platformy w labiryncie wodnym” – tłumaczył prof. Walter.

Naukowcy po upływie czterech tygodni od urazu mózgu wstrzyknęli myszom ISRIB i uczyli je rozpoznawać drogę do platformy.

„Okazało się, że dzięki jednorazowemu wstrzyknięciu leku gryzonie były w stanie zapamiętywać położenie platformy tak samo, jak myszy dzikiego typu bez urazu mózgu” – powiedział prof. Walter. Jego zdaniem dowodzi to, że fosforylacja elF2 w odpowiedzi na stres hamuje konsolidację pamięci, a ISRIB uwalnia tę blokadę. Co więcej, efekt działania leku utrzymuje się długofalowo.

Podobne wyniki uzyskano z trudniejszym testem pamięciowym., U myszy po traumatycznym urazie mózgu, którym wstrzyknięto ISRIB, trening przywracał zdolności pamięciowe do poziomu obserwowanego u zwierząt bez urazu. Gryzonie z uszkodzeniem mózgu, którym nie podawano leku, nadal wykazywały objawy demencji mimo treningu.

W kolejnym badaniu myszy z uszkodzeniami mózgu, prowadzącymi do demencji, brały udział w teście sprawdzającym ich wrodzone (niezwiązane z nauką) zdolności do podejmowania ryzykownych zachowań. Również w tym wypadku podanie ISRIB odwróciło efekty uszkodzeń mózgu - bez leczenia gryzonie z uszkodzeniami przejawiały mniej lęku i znacznie chętniej podejmowały ryzykowne zachowania. ISRIB przywrócił ich zachowanie do takiego, jakie wykazywały myszy bez uszkodzeń mózgu. Efekty leku utrzymywały się miesiącami, mimo że okres jego półtrwania w organizmie myszy wynosi 8 godzin. Lek nie wywoływał działań toksycznych.

Inne testy dowiodły, że u starych myszy ISRIB przywraca zdolności uczenia się typowe dla myszy w młodszym wieku.

Celem nauki powinno być natomiast rozwijanie metod, które będą utrzymywać ludzi dłużej w zdrowiu, żeby mogli się starzeć bez bólu, bez wielu problemów zdrowotnych, w tym zaburzeń poznawczych

Prof. Walter zaznaczył, że ISRIB może znaleźć potencjalne zastosowanie we wszystkich chorobach powodujących zaburzenia poznawcze, takich jak choroba Alzheimera i inne rodzaje demencji, choroba Parkinsona, urazy, a także zespół Downa. „Co ciekawe, u podłoża tych chorób leżą bardzo różne procesy molekularne” – zwrócił uwagę naukowiec.

Dodał, że chociaż mózgi myszy różnią się od mózgów ludzkich, to naukowcy mają nadzieję, że ISRIB znajdzie zastosowanie u ludzi. Obecnie kilka firm prowadzi badania kliniczne nad zastosowaniem analogów ISRIB u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), u których mogą ujawniać się deficyty poznawcze. Medycyna nie dysponuje obecnie żadną skuteczną metodą leczenia tych osób. Leki przeszły już testy kliniczne fazy 1A i 1B, które wykazały ich bezpieczeństwo dla ludzi.

Trwają też badania nad wykorzystaniem związków blokujących różne szlaki adaptacyjnej reakcji na stres w leczeniu innych chorób, w tym nowotworów.

„Istotnym problemem etycznym jest to, by nowe metody wspomagające zdrowsze starzenie się były dostępne nie tylko dla osób bogatych, ale dla wszystkich ludzi na świecie” – podsumował prof. Walter.

Instytuty Naukowe Altos Lab powstały na początku 2021 r. Badania zaprezentowane podczas wykładu prof. Waltera są wynikiem jego pracy w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) i zostały przeprowadzone w ścisłej współpracy z laboratoriami prof. Susanny Rosi (wcześniej UCSF, obecnie Altos Labs) i prof. Mauro-Costa Mattioli (wcześniej Baylor Medical College, obecnie Altos Labs).

Amerykański uczony gościł w Warszawie na zaproszenie prof. Agnieszki Chacińskiej, dyrektorki Instytutu IMol (Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych) Polskiej Akademii Nauk. W poniedziałek 8 maja wygłosił w instytucie wykład "Targeting the Cell’s Stress Pathways for Therapeutic Benefit". (PAP)

Nauka w Polsce, Joanna Morga

jjj/ agt/ bar/