HPV16, szczep wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), jest przyczyną ponad połowy przypadków raka szyjki macicy i około 90 proc. przypadków raka gardła związanego z HPV. Można go zneutralizować szczepionką profilaktyczną Gardasil-9, ale tylko wtedy, gdy szczepienie nastąpi przed ekspozycją na HPV.

Korzystając z modeli zwierzęcych, naukowcy z Keck School of Medicine na USC odkryli, w jaki sposób nowotwory szyjki macicy i gardła powiązane z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) unikają odpowiedzi immunologicznej (https://doi.org/10.1136/jitc-2025-011915). Może to pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia.

Autorzy pracują obecnie nad opracowaniem „szczepionek terapeutycznych”, które można by przyjąć po ekspozycji na HPV – na przykład po nieprawidłowym wyniku cytologii lub diagnozie raka – aby wywołać odpowiedź immunologiczną przeciwko zakażonym komórkom za pomocą limfocytów T - rodzaju komórek, które pomagają organizmowi bronić się przed chorobą. Jednak te szczepionki, będące obecnie w fazie badań klinicznych, mają ograniczoną skuteczność – a nowe badanie pomogło wyjaśnić, dlaczego.

Jak się okazało, najczęściej występujący szczep wirusa brodawczaka ludzkiego, HPV16, osłabia mechanizmy obronne organizmu poprzez przeprogramowanie komórek układu odpornościowego otaczających guz.

Chodzi o obecne w układzie odpornościowym białko sygnalizacyjne o właściwościach zapalnych, zwane interleukiną-23 lub IL-23. Chociaż IL-23 została wcześniej powiązana z rakiem szyjki macicy i gardła, jej dokładna rola nie była jasna. W serii testów na myszach i hodowlach komórkowych naukowcy z USC odkryli, że dwa białka wirusa HPV, E6 i E7, pobudzają pobliskie komórki do uwalniania IL-23, co z kolei zapobiega atakowaniu guza przez limfocyty T.

Kiedy naukowcy zablokowali ten proces podczas badań na myszach, eksperymentalne terapie mające leczyć zakażenie wirusem HPV skuteczniej eliminowały komórki nowotworowe.

„Aby wyeliminować raka, limfocyty T muszą się rozmnażać i niszczyć zakażone komórki. Jednak IL-23 uniemożliwia im skuteczne działanie, przez co guz nadal rośnie” – powiedział główny autor badania dr W. Martin Kast, profesor mikrobiologii molekularnej i immunologii, położnictwa i ginekologii oraz otolaryngologii i kierownik Katedry Badań nad Rakiem im. Waltera A. Richtera w Keck School of Medicine, cytowany w materiałach prasowych.

Kast i jego współpracownicy odkryli, że blokowanie IL-23 zwiększyło skuteczność szczepionki terapeutycznej przeciwko wirusowi HPV, ponieważ umożliwiło limfocytom T wykonywanie ich zadania: wyszukiwanie i niszczenie komórek nowotworowych.

Przeciwciała hamujące IL-23 są już zatwierdzone przez FDA do leczenia łuszczycy i innych schorzeń, oferując prostą i potencjalnie szybką ścieżkę do zastosowania w leczeniu raka w połączeniu ze szczepionkami terapeutycznymi. „Fakt, że te przeciwciała są już zatwierdzone przez FDA do leczenia czegoś innego, sprawia, że to podejście jest obiecujące – i pozwala również na szybkie wdrożenie w praktyce klinicznej” – zaznaczył Kast.

Naukowcy wykorzystali połączenie hodowli komórkowych, badań na myszach i analiz genomicznych, aby odkryć rolę IL-23 w nowotworach wywołanych przez HPV16. Najpierw wszczepili myszom guzy HPV16, a następnie podali szczepionkę terapeutyczną, która spowodowała, że myszy wytworzyły wyspecjalizowane komórki T do walki z guzem. Wyekstrahowali te komórki T, a następnie połączyli je z IL-23. W obecności IL-23 limfocyty T miały zmniejszoną zdolność do namnażania się i niszczenia komórek nowotworowych.

Naukowcy podali następnie przeciwciała neutralizujące IL-23 myszom z guzami HPV16. Blokowanie IL-23 zwiększyło liczbę limfocytów T wokół guza, które mogły rozpoznawać i zabijać komórki nowotworowe. W połączeniu ze szczepionką terapeutyczną przeciw HPV, podejście to wywołało silniejszą odpowiedź immunologiczną i doprowadziło do dłuższego przeżycia niż każda z tych terapii stosowana osobno.

Naukowcy przeanalizowali również RNA i chromatynę (DNA i białka kontrolujące aktywność genów) komórek nowotworowych, aby dokładnie określić, w jaki sposób białka E6 i E7 wirusa HPV zwiększają produkcję IL-23.

Badanie rzuca światło na to, dlaczego szczepionki terapeutyczne przeciwko HPV, będące obecnie w fazie badań klinicznych, są skuteczne tylko w ograniczonym stopniu. „Szczepionki terapeutyczne rzeczywiście pobudzają układ odpornościowy do tworzenia limfocytów T specyficznych dla HPV, ale nie działają one dobrze – i teraz wiemy, dlaczego” – podkreślił prof. Kast.

Dodał, że połączenie szczepionek eksperymentalnych z przeciwciałami neutralizującymi IL-23 może znacznie zwiększyć ich skuteczność. On i jego zespół opracowują obecnie własną szczepionkę terapeutyczną, którą przetestują w połączeniu z przeciwciałami blokującymi IL-23. Odkrycia te mogą mieć znaczenie dla nowotworów niezwiązanych z HPV, takich jak rak jąder i pęcherza moczowego, w których IL-23 również występuje w wysokich stężeniach.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ bar/