Specjaliści mówili o tym na siódmej debacie eksperckiej Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, która odbyła się w ramach cyklu „Ufajmy nauce” 29 listopada br.

Prof. Maciej Żylicz biochemik, biolog molekularny, prezes Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej przypomniał, że prace nad szczepionkami przeciwnowotworowymi trwają od dziesiątków lat. Jak wyjaśnił, nie chodzi o szczepionki profilaktyczne przeciw wirusom HPV czy HBV, przyczyniającym się do rozwoju nowotworów, ale o szczepionki terapeutyczne, które mają sprawić, że nasz własny układ immunologiczny rozpozna nowotwór jako coś obcego i zaatakuje go.

Prof. Żylicz zaznaczył, że początkowo szukano takich zmian (mutacji) w genach komórek nowotworowych, które odróżniałyby je od komórek zdrowych. „Szukano takich zmian w genach, które byłyby typowe dla wszystkich nowotworów. Okazało się jednak, że nowotwory bardzo się od siebie różnią (...) więc znalezienie szczepionki, która działałaby na wszystkie typy nowotworów jest praktycznie niemożliwe” – tłumaczył specjalista.

Obecnie wiadomo, że terapeutyczna szczepionka przeciwnowotworowa powinna być bardziej spersonalizowana - nie tylko ze względu na typ nowotworu, ale i na pacjenta z danym nowotworem.

Jedną z obiecujących opcji szczepionek przeciwnowotworowych są szczepionki oparte o technologię mRNA, wykorzystaną do stworzenia szczepionki przeciw wirusowi SARS-CoV-2, przypomniał prof. Żylicz.

„Ta technologia pierwotnie była przewidziana do walki z nowotworami, ale z punktu widzenia szczepionek mRNA nowotwór jest znacznie trudniejszym przeciwnikiem niż wirusy” – powiedział prof. Jacek Jemielity z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego.

Jak wyjaśnili specjaliści, aby stworzyć szczepionkę mRNA sekwencjonuje się DNA komórek nowotworowych oraz zdrowych danego pacjenta i szuka się tych elementów, które najbardziej odróżniają te komórki od siebie. „W ten sposób wybiera się około 20 odmiennych genów, a następnie przepisuje się tę informację genetyczną na mRNA i wstrzykuje się je pacjentowi” – tłumaczył prof. Żylicz.

W komórkach, na bazie mRNA powstają fragmenty białek (peptydy), a komórki odporności uczą się je rozpoznawać jako obce antygeny, po to, by następnie mogły rozpoznawać i atakować komórki nowotworu.

Prof. Jemielity ocenił, że mRNA może być bardzo skuteczne, dlatego, że w jednej jego nici można zakodować kilkanaście albo kilkadziesiąt antygenów. „Te fragmenty nie muszą być długie, a dodatkowo mogą występować w kilku wariantach na wypadek dodatkowych mutacji” – tłumaczył.

Prof. Jacek Jassem podkreślił, że szczepionki mRNA są dobrze tolerowane, łatwo ulegają degradacji, nie integrują się z genomem gospodarza i nie są zakaźne. „Ponadto, pobudzają zarówno odporność humoralana, jak i komórkową, są dosyć łatwe w produkcji, a ich produkcja jest niedroga” – wymieniał.

Jak przypomniał prof. Żylicz, obecnie toczą się też badania nad peptydowymi szczepionkami przeciwnowotworowymi - zamiast wprowadzać do komórek mRNA, w którym zapisany jest przepis na peptydy, wprowadza się same peptydy charakterystyczne dla komórek nowotworowych. Mają one być następnie rozpoznawane przez komórki odporności jako obce, a dzięki temu komórki nowotworu będą atakowane i niszczone.

Prof. Krzysztof Giannopoulos, hematolog, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, który pracował w Niemczech nad szczepionkami peptydowymi na jeden z rodzajów białaczek, podkreślił, że podaje się najbardziej immunogenną część białka (najbardziej immunogenny peptyd), która ma pobudzać odpowiedź limfocytów cytotoksycznych, niszczących komórki nowotworu.

„W nowotworach, gdzie - wydaje się - ten mechanizm przetwarzania antygenów jest upośledzony możliwa była pewna przewaga szczepionek peptydowych (nad szczepionkami mRNA – PAP)” – ocenił prof. Giannopoulos.

Jak przypomniał, w przypadku szczepionek przeciwnowotworowych problemem jest m.in. to, że antygeny na komórkach nowotworowych są najczęściej znane organizmowi, ponieważ nowotwory wywodzą się z naszych własnych komórek. Dlatego układ odporności może nie rozpoznawać ich jako obce.

„Mutacje, które doprowadzają do powstania nowych antygenów są stosunkowo rzadkie” – powiedział hematolog. Dlatego bazuje się najczęściej na tym, że na komórkach prawidłowych ekspresja danego antygenu jest niewielka a na zmienionych nowotworowo dużo większa. „Ale nadal to jest ten sam antygen” – powiedział.

W jego opinii szczepionki znajdą swoje zastosowanie w leczeniu nowotworów na jakimś etapie terapii, ale nie będzie to taki przełom jak w przypadku na przykład szczepień przeciwwirusowych.

Prof. Jemielity przypomniał, że obecnie trwają również prace nad komórkowymi szczepionkami przeciwnowotworowymi. Polegają one na pobieraniu limfocytów T cytotoksycznych, które są następnie modyfikowane genetycznie, żeby rozpoznawały nowotwór, i ponownie wstrzykiwane pacjentowi.

Prof. Natalia Marek-Trzonkowska, dyrektor Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi na Uniwersytecie Gdańskim, pracuje nad nową terapią na raka płuca wykorzystującą wiedzę na temat roli limfocytów T regulatorowych. Są to komórki odporności, które indukują tolerancję immunologiczną, dlatego w chorobach nowotworowych pełnią funkcję negatywną. „Bardzo często nowotwory zwabiają wręcz te komórki na swój teren i na przykład w raku płuca widzimy bardzo dużo komórek T regulatorowych, które niewątpliwie przyczyniają się do tolerancji tego nowotworu i osłabiają działanie terapii cytotoksycznych. Tę wiedzę można wykorzystać do opracowania skutecznej terapii, która będzie niszczyła tę tolerancję immunologiczną” – powiedziała specjalistka.

Jak dodała, jej zespół opracował algorytm dzięki któremu możliwa jest identyfikacja komórek rozpoznających nowotwór. „Potrafimy je wyselekcjonować z krwi pacjenta, wysortować przy użyciu specjalnych urządzeń i namnożyć in vitro, żeby potem móc podawać te komórki zwrotnie pacjentom. (...) Dla każdego pacjenta wybieramy inne komórki - całe klony limfocytów T cytotoksycznych i pomocniczych, bo te dwa typy komórek ze sobą współpracują i ich obecność ich jest niezbędna do powodzenia terapii” – tłumaczyła.

Dodała, że obecnie powinno się rozwijać terapię personalizowaną w przypadku szczepionek przeciwnowotworowych. „Nowotwory bardzo się zmieniają. Są różne na różnych etapach choroby nowotworowej i musimy szybko reagować” – oceniła.

Zdaniem prof. Jemielitego ogromnym wyzwaniem w przypadku nowotworów jest też ich heterogenność. „Nowotwory są na pewno bardzo trudnym przeciwnikiem, ponieważ wykształciły mechanizmy, aby usypiać nasz układ immunologiczny. Dlatego duże nadzieje rodzi łączenie szczepionek przeciwnowotworowych z inhibitorami punktu kontrolnego (leki, które powodują, że nowotwory stają się bardziej „widoczne” dla układu odporności – PAP)” – powiedział specjalista.

Prof. Jassem podkreślił, że z powodu trudności w opracowaniu szczepionek przeciwnowotworowych, sukcesy w tej dziedzinie są dosyć skromne. „Oprócz szczepionki BCG (szczepionka na gruźlicę stosowana w immunoterapii raka pęcherza – PAP) są jeszcze dwie lecznicze szczepionki zarejestrowane na nowotwory – jedna w leczeniu raka gruczołu krokowego, a druga w czerniaku” – powiedział prof. Jassem.

Dodał, że szczepionka na rozsianego raka prostaty (Sipuleucel-T) przez jakiś czas budziła duże nadzieje. Jest jednak niewygodna we produkcji i w zastosowaniu. Poza tym pojawiła się nowa terapia hormonalna w raku prostaty, która jest skuteczniejsza i prostsza w stosowaniu (doustna). Podobnie stało się w czerniaku, w leczeniu którego nastąpił rozwój skutecznych leków immunokompetentnych.

„Niemniej jednak zainteresowanie szczepionkami przeciwnowotworowymi nadal istnieje i obecnie toczy się ponad 1000 badań klinicznych nad nimi” – podsumował prof. Jassem. Dodał, że szczepionki mają szereg zalet i jest spora szansa na zastosowanie ich, może nie w monoterapii, ale łącznie z innymi metodami leczenia nowotworów. N

PAP - Nauka w Polsce, Joanna Morga

jjj/ agt/