W pierwszych dniach kwietnia 2022 r. międzynarodowa grupa naukowców zrzeszona w konsorcjum Telomere-to-Telomere (T2T) opublikowała pierwszą w pełni kompletną sekwencję ludzkiego genomu. To przełomowe osiągnięcie, bo choć już 20 lat temu wielki projekt Human Genome Project ujawnił ogromną większość sekwencji ludzkiego DNA - 92 proc., to 8 proc. pozostawało zagadką aż do tej pory.

O znaczeniu tego odkrycia, jego potencjalnych zastosowaniach i o tym, dlaczego wielka nauka zaczyna się od chęci poznania świata - a nie wdrożenia konkretach rozwiązań, opowiada prof. Paweł Golik, genetyk, dyrektor Instytutu Genetyki i Biotechnologii Uniwersytetu Warszawskiego.

PAP: Panie Profesorze, dlaczego o opisanym ostatnio na łamach „Science” odkryciu jest tak głośno? Human Genome Project już 20 lat temu ujawnił prawie całą sekwencję genomu człowieka - aż 92 proc. Czy te pozostałe 8 proc., o których poinformowano ostatnio, tak dużo wnosi do naszej wiedzy albo przełoży się na nowe zastosowania?

Prof. Paweł Golik: Nie zgadzam się z takim podejściem, że coś jest ważne tylko, kiedy ma bezpośrednie i najlepiej natychmiastowe przełożenie na zastosowania praktyczne. Nauka tak nie działa. Wszystkie wielkie odkrycia naukowe, także te, które po latach faktycznie owocują praktycznymi rozwiązaniami dla medycyny, technologii itp., zawsze zaczynają się od badań podstawowych. A główną motywacją do tych badań jest po prostu pragnienie zrozumienia świata, poznania go.

Tak jest też w tym przypadku, czyli w projekcie badania genomu człowieka. Mamy oczywiście z tyłu głowy różnego rodzaju przyszłe zastosowania, ale przede wszystkim powinniśmy skupić się na tym, że projekt ten rozpoczął się i trwał, ponieważ był interesujący, ciekawy, poszerzał naszą wiedzę o świecie. I dopiero od tej ciekawości, pragnienia wiedzy, prędzej czy później przechodzimy do zastosowań praktycznych.

Np. gdy ponad pół wieku temu Rosalind Franklin, James Watson i Francis Crick zaczęli poznawać strukturę DNA - nie myśleli od razu o terapii genowej, badaniu chorób i biotechnologii. Oni po byli ciekawi, jak ta cząsteczka wyglada. Wszystko inne przyszło z czasem.

Dlatego teraz także zacznijmy od tego, że to są badania podstawowe, które będą miały w bliższej lub dalszej przyszłości przełożenie na różnego rodzaju rozwiązania praktyczne, natomiast nie to jest ich bezpośrednim celem. I nie powinniśmy, relacjonując odkrycia naukowe społeczeństwu, skupiać się wyłącznie na aspektach praktycznych, ponieważ to może prowadzić do rozczarowań. Ludzie oczekują wówczas, że szybko postawną nowe leki czy nowe technologie i pytają nas, gdzie one w takim razie są. Tak było np. po upływie dekady od zakończenia pierwszego etapu projektu poznawania genomu człowieka, co miało miejsce w 2001 roku. Mówiąc kolokwialnie: żeby lepiej "sprzedać" ten projekt, odwoływano się wówczas od razu do możliwych, choć bardzo dalekosiężnych, zastosowań. W efekcie po latach pojawiły się pytania, gdzie są te innowacyjne leki, gdzie ta spersonalizowana medycyna. A to wszystko pojawia się, ale stopniowo.

PAP: Czyli odkrycie brakujących 8 proc. genomu jest tak ważne właśnie ze względów poznawczych?

Prof. Golik: Jeżeli chodzi o ten projekt, to w zasadzie nie ujawnił on nam takich genów, których odpowiedników byśmy wcześniej nie znali, czyli czegoś innowacyjnego. Ale mimo tego poznawczo, ale też praktycznie, dla genomiki człowieka jest to ogromnie ważne odkrycie. Z wielu powodów.

PAP: Jakie to powody?

Prof. Golik: Po pierwsze, dotychczasowe metody poznawania genomu skupiały się na odczytywaniu sekwencji, czyli kolejności nukleotydów w cząsteczce DNA, dosyć krótkimi fragmentami. Z tych fragmentów starano się potem „poskładać” całe genomy. Natomiast tym, co zostawało do tej pory pomijane i niedostatecznie zrozumiane, był fakt, że w genomie organizmów wielokomórkowych, a więc także człowieka, bardzo duża liczba obszarów składa się z wielu takich samych (lub podobnych do siebie) powtórzeń jakichś odcinków. Dotychczasowe metody badania genomu nie pozwalały na zbadanie właśnie tych powtórzonych fragmentów.

Można to zobrazować w ten sposób: jeżeli dzielimy coś na maleńkie kawałki i potem chcemy złożyć z nich jakąś całość, to okazuje się, że taki mały kawałek może pasować do różnych miejsc, może powtarzać się w wielu kopiach. A my nie wiemy na początku ani tego, ile tych kopii jest, ani jak są ułożone. Algorytmy komputerowe, które dotąd składały z odczytywanych odcinków sekwencje genowe, zupełnie nie radziły sobie z takimi powtórzeniami. W związku z tym genom, który został ogłoszony przed 20 laty, zawierał sporo luk. Właśnie tam, gdzie występują sekwencje powtórzone.

PAP: A jaką rolę w genomie człowieka pełnią takie sekwencje?

Prof. Golik: Są one charakterystyczne np. dla rejonów chromosomów zwanych centromerami. To te fragmenty, które są potrzebne, żeby w czasie podziału komórkowego chromosomy podzieliły się równo do komórek potomnych.

PAP: To jest taka talia chromosomu?

Prof. Golik: Tak, takie przewężenie. I właśnie do niego przyczepiają się włókna cytoszkieletu, biorące udział w podziale komórkowym, rozrywają go, a chromosom rozdziele się do powstających komórek potomnych.

I my dopiero teraz w pełni poznaliśmy te obszary genomu. Dzięki temu będziemy w stanie lepiej badać, jak dokładnie przebiega proces podziału komórkowego. To z kolei może mieć znaczenie dla zrozumienia pewnych zaburzeń genetycznych, ponieważ istnieją takie zaburzenia, które są wynikiem nierównego rozchodzenia się chromosomów. Najczęściej są to bardzo poważne wady, do których dochodzi na etapie powstawania gamet, a które wiążą się z nieprawidłową liczbą chromosomów. Ale tego typu zjawiska zachodzą także w komórkach nowotworowych. I to także będzie aspekt, który wreszcie będziemy mogli zbadać.

A więc ten genom, który teraz uzyskano, jest już kompletny, pozbawiony luk.

PAP: Co jeszcze przełomowego jest tym odkryciu?

Prof. Golik: Kolejną bardzo ważna rzeczą jest to, że wcześniejsza modelowa sekwencja genomu człowieka była swego rodzaju składanką - ustalono ją w oparciu o różne komórki pochodzące od różnych osób. W związku z tym ona nie reprezentowała żadnego konkretnego genotypu żadnego konkretnego człowieka. Tym razem jest to już pojedynczy, konkretny genotyp. Może nie od osoby, bo pochodzi od zaśniadu groniastego - takiego tworu, który powstaje, gdy nieprawidłowo przebiegnie proces zapłodnienia i rozwoju zarodkowego, ale jednak jest to genom w pełni ludzki.

PAP: Dlaczego tyle lat zajęło opisanie tych ostatnich 8 procent sekwencji DNA?

Prof. Golik: Dopiero teraz - w ciągu ostatniej dekady - pojawiły się techniki pozwalające na sekwencjonowanie DNA nie tylko maleńkimi fragmentami, o których mówiliśmy wcześniej, ale i znacznie dłuższymi. To umożliwiło nam poznanie obszarów złożonych z wielu powtarzających się fragmentów DNA.

PAP: Ale może jednak zechce Pan wspomnieć o możliwych implikacjach tego odkrycia?

Prof. Golik: Np. powstało już nawet konsorcjum, będące kolejnym etapem projektu T2T, które będzie badać pełne genomy bardzo różnych ludzi. Uzyskamy więc kompletne sekwencje przedstawicieli różnych populacji i grup etnicznych zamieszkujących różne regiony naszej planety. To niezwykle ważne, bo choć dysponujemy już dość bogatymi bazami danych zmienności genetycznej na Ziemi, łącznie z próbkami DNA kopalnego sprzed dziesiątków tysięcy lat - to elementem, który nam do tej pory umykał, była właśnie zmienność w obrębie tych obszarów powtórzonych. A one też odgrywa bardzo ważną rolę w ewolucji. Mając takie te nowe narzędzia, będziemy mogli lepiej odtwarzać historię naszego gatunku.

PAP: Czyli ludzie różnią się między sobotą także tymi fragmentami powtórzonymi?

Prof. Golik: Tak, wiemy o tym, że jest między nami duże zróżnicowanie w obrębie powtórzeń i w ich liczbie. Do tej pory były to regiony dla nas niedostępne. A teraz, kiedy mamy już kompletny wzorzec oraz techniki pozwalające go badać, możemy poznać całość zmienności genetycznej człowieka.

I jestem przekonany, że dopiero w tych kolejnych etapach projektu poznawania genomu ludzkiego, będą się pojawiały spektakularne odkrycia. Czyli w oparciu o te artykuły, które ukazały się właśnie w „Science”.

PAP: A czy dowiemy się czegoś także o genetycznym podłożu różnego rodzaju chorób?

Prof. Golik: Nie tylko chorób, ale i cech człowieka. Tych, które decydują o tym, że każdy z nas jest inny. Bo na to składa się kombinacja działania genów i czynników środowiskowych, mniej więcej po połowie. Dodatkowo sprawę komplikuje fakt, że w ogromnej większości przypadków działanie genów nie polega na tym, że pojedynczy gen warunkuje jedną cechę. Dużo osób ma problem, żeby to zrozumieć, bo w szkole uczymy się genetyki na bardzo prostu modelu dziedziczenia Mendla, gdzie np. mamy taką cechę jak kolor kwiatów groszku i jeden gen, którego warianty decydują o tym, czy te kwiaty są białe czy czerwone.

I niestety potem tak zrozumianą genetykę przenosimy na człowieka - więc wydaje nam się, że powinien istnieć jakiś jeden gen, który warunkuje np. nasze talenty intelektualne i sportowe albo skłonność do zapadania na cukrzycę, choroby serca itp.

Tymczasem prawie nigdy tak to nie wygląda. Owszem, cechy jednogenowe u człowieka się zdarzają, ale jest ich stosunkowo mało. One są np. związane z bardzo rzadkimi chorobami genetycznymi, takimi jak mukowiscydoza czy dystrofia mięśniowa Duchenne’a. Cała reszta naszych cech jest wypadkową działania bardzo wielu genów. Weźmy tak prostą z pozoru cechę, jak wzrost. Wiemy, że wpływa na nią co najmniej 1000 różnych genów i to we współdziałaniu z czynnikami środowiska.

Do tej pory mieliśmy z tym duży problem; nawet kiedy udało nam się zidentyfikować wszystkie zmiany w sekwencji genów, które z konkretną cechą korelują, nawet nie zbliżaliśmy się do tych, przykładowo, 50 proc. zależnych od genetyki. Zawsze istniał brakujący element. Wiedzieliśmy, że to jakaś zmienność genetyczna, ale nie potrafiliśmy jej odnaleźć. A być może odpowiada za to właśnie zmienność tych sekwencji powtórzonych, które teraz poznaliśmy. Ona nam całkowicie umykała, bo nie mieliśmy dobrych narzędzi do jej badania.

PAP: A teraz mamy już kompletny wzorzec, na którym można bazować w dalszych badaniach?

Prof. Golik: I ten wzorzec jest bardzo ważny. Jestem przekonany, że w najbliższych latach pojawi się wysyp publikacji, w których będą ujawniane nowe czynniki genetyczne, odpowiadające za różne cechy człowieka, a wynikające właśnie ze zmian liczby fragmentów powtórzonych.

Kiedy na przykład badamy genom przedstawiciela jakiejś grupy etnicznej, chcąc zbadać jej prehistorię, albo osoby chorej, aby porównać go z genomem ludzi, którzy na tę przypadłość nie zapadają, to przede wszystkim musimy sprawdzić, czym dana osoba różni się od tego przyjętego wzorca. Można to porównać do puzzli: znacznie łatwiej jest nam je układać, kiedy na pudełku widnieje fotografia przedstawiająca efekt końcowy. Wtedy na bieżąco porównujemy nasze kawałki z tym obrazkiem i umieszczamy je w odpowiednich miejscach. I tak samo dzieje się w przypadku, o którym rozmawiamy: kiedy nie mamy wzorca, tej sekwencji referencyjnej, to, jakbyśmy chcieli układać puzzle bez obrazka.

Dzięki omawianemu odkryciu zdobyliśmy właśnie ten umowny obrazek, którego będziemy używać do układania naszych genetycznych puzzli. Nie ma już w nim braków, luk, białych plam. W związku z tym możemy znacznie lepiej i łatwiej poznawać zmienność genetyczną człowieka, a dopiero, kiedy ją w pełni zrozumiemy, będziemy mogli myśleć o ewentualnym leczeniu, przewidywaniu chorób itd. To już są rzeczy dużo dalej wybiegające w przyszłość. Czyli mamy do czynienia z odkryciem bardzo ważnym, które ogromnie posuwa naszą wiedzę do przodu, ale nie liczmy na to, że jego zastosowania pojawią się w aptekach za rok czy pięć lat.

PAP: Czy fragmenty powtórzone, o których cały czas rozmawiamy, są w większości niekodującymi elementami DNA - czy zawierają w sobie geny kodujące białka?

Prof. Golik: Rzeczywiście większość niekodujących elementów DNA ma charakter repetytywny, czyli powtórzeniowy. Są to m.in. wspomniane wczesnej centromery czy też telomery - zakończenia chromosomów. Ale powtórzenia zdarzają się też w obszarach zawierających geny. Nie jest ich dużo: może setka na 20 tysięcy genów kodujących białka, ale mogą się okazać bardzo ważne. I znowu: dopiero teraz będziemy się mogli tego dowiedzieć.

PAP: Wspomniał Pan o badaniu zmienności pomiędzy populacjami zamieszkującymi różne regiony świata. Rozumiem, że ma to znaczenia nie tylko np. dla medycyny, ale także historii ludzkości, antropogenezy?

Prof. Golik: Tak, bo wiadomo, że nasze genomy różnią się. Z pokolenia na pokolenie w materiale genetycznym zachodzi zmienność. Ona odzwierciedla pokrewieństwa między ludźmi, a z kolei historia pokrewieństw to historia migracji: od pierwszych ludzi w Afryce, poprzez kolejne, rozprzestrzeniające się na wszystkie kontynenty, pokolenia.

Warto przy okazji podkreślić, że we współczesnej biologii nie używamy pojęcia „rasy”, bo nie da się jednoznacznie podzielić ludzi na 3 czy 5 grup.

PAP: W naszym genomie zapisany jest obraz migracji i mieszania się przodków?

Prof. Golik: Nawet jeden spośród tych kilku opublikowanych w ostatnich dniach w „Science” artykułów poświęcony jest właśnie zmienności ewolucyjnej obszarów centromerowych. Do tej pory w analizach dotyczących pochodzenia człowieka były one zupełnie pomijane. Ta publikacja potwierdziła coś, co wcześniej sugerowało nam badanie sekwencji DNA: że ludzie pochodzą z Afryki, a z czasem zaczęli zasiedlać pozostałe kontynenty. Dzięki temu odkryciu takich historycznych zagadek uda nam się na pewno rozwiązać dużo więcej.

PAP: Podsumowując: mimo że 8 proc. to tak niewiele, to jednak wnosi ogrom wiedzy? I tak mamy o tym myśleć?

Prof. Golik: W nauce nie jest tak, że zaczynamy od myśli o czymś praktycznym. Zawsze zaczynamy od chęci poznania. Dopiero z czasem przychodzą konkretne zastosowania. I tu także te zastosowania będą. Na początku w postaci lepszego zrozumienia, jak powstają pewne choroby genetyczne, ale z czasem w oparciu o tę wiedzę także lepszego diagnozowania oraz przewidywania tych chorób. Bo do leczenia droga jest jeszcze dalsza. 

PAP - Nauka w Polsce, Katarzyna Czechowicz

kap/ zan/