Czym jest choroba Alzheimera, mniej więcej wszyscy wiemy. W największym uproszczeniu: to przewlekły, postępujący otępienny zespół zaburzeń wyższych czynności nerwowych - pamięci, myślenia, orientacji w czasie i przestrzeni, zdolności uczenia się, przekazywania informacji i ich rozumienia. Problemom tym towarzyszą zaburzenia emocjonalne.

Wymienione zmiany spowodowane są procesami neurodegeneracyjnymi, a ściślej - odkładaniem się złogów amyloidu beta w przestrzeniach międzykomórkowych i gromadzeniem się tych peptydów w neuronach mózgu.

Skąd się ta choroba bierze? Teorii powstało wiele, ale jedno jest pewne - im człowiek starszy, tym ryzyko większe.

"W ostatnich latach możemy wręcz mówić o +epidemii+ chorób neurodegeneracyjnych. Winny jest postęp medycyny. To on sprawił, że ludzie żyją wystarczająco długo, by rozwinęły się u nich te schorzenia. Skala problemu wzrasta. Coraz więcej jest ludzi sędziwych. Dlatego konieczne są intensywne badania" – przekonuje prof. Strosznajder.

Przyczyn choroby Alzheimera, będącej następstwem gwałtownego i masowego obumierania neuronów w mózgu,  doszukiwano się niemal wszędzie. Wykryto jej uwarunkowanie genetyczne (ale u zaledwie 5-10 proc.  chorych) oraz związek z rasą i narodowością (najczęściej występuje u Szwedów). Obserwowano większą na nią podatność u kobiet. Potwierdzono związek z dietą, stylem życia, współwystępowaniem innych chorób. Dowiedziono, iż regularny wysiłek intelektualny ma istotny wpływ na przebieg choroby w początkowym jej okresie, ale trudno powiedzieć, czy zmniejsza ryzyko zachorowania.

Mimo tak rozległej wiedzy, metody leczenia ani skutecznej prewencji nie opracowano. Dlaczego?

"Za rozwój choroby na poziomie komórkowym i molekularnym odpowiada zbyt wiele czynników, w tym prawdopodobnie wiele jeszcze nieznanych. Nie wiadomo też, który ze znanych już jest najważniejszy i którym w pierwszej kolejności należy się zająć" – tłumaczy neurochemik.

TLENEK, KTÓRY POMAGA I SZKODZI

Warszawski zespół naukowców szczególną uwagę poświęcił tlenkowi azotu.

W warunkach fizjologicznych roli tego gazu w organizmie nie sposób przecenić. Rozszerza on naczynia krwionośne, reguluje funkcje układu krążenia, ma istotne znaczenie w procesach immunologicznych, pomaga zwalczać bakterie, pasożyty, a nawet komórki nowotworowe. Wywołując stan długotrwałej aktywacji synaps w mózgu (połączeń neuronów), warunkuje naukę oraz zapamiętywanie.

Czyżby był cząsteczką bez skazy? "Nic bardziej błędnego" - mówi prof. Strosznajder. Okazało się, że nadmiar NO jest zabójczy dla tkanki nerwowej. Stwierdzono, że poziom tlenku azotu wzrasta w przebiegu choroby Alzheimera.

"Wraz z naszymi niemieckimi partnerami postanowiliśmy dokładnie przebadać zarówno przyczyny nadmiaru tlenku azotu, jak i skutki jego działania, w badaniach na liniach komórkowych i zwierzętach modyfikowanych genetycznie oraz na materiale biologicznym, pochodzącym od pacjentów z chorobą Alzheimera" – wyjaśnia założenia polsko-niemieckiego projektu badawczego.

Prace prowadzono w oparciu o coraz doskonalsze modele badawcze, uzupełniające się wzajemnie, a zatem bardziej wiarygodne.

Wprowadzony do komórek gen kodował białko prekursorowe amyloidu beta, substancji, której odkładanie się w mózgu uznawane jest za bezpośrednią przyczynę choroby. Modyfikacja ta powoduje uwalnianie i gromadzenie beta amyloidu, podobnie jak u osób z chorobą Alzheimera. Dysponując takim materiałem, naukowcy analizowali procesy uznawane za istotne w molekularnym mechanizmie choroby. Badali m.in. wpływ amyloidu beta na ilość białka oraz aktywność NOS (syntazy tlenku azotu), czyli enzymu wytwarzającego tlenek azotu.

Podejrzenia się potwierdziły. "Okazało się, że amyloid beta nie tylko zwiększa aktywność enzymu, ale także liczbę jego cząsteczek w mózgu i w ten sposób przyczynia się do zwiększenia poziomu tlenku" - wyjaśnia prof. Strosznajder.

NADGORLIWY ENZYM

Na dalszym etapie badań analizowano mechanizmy szkodliwego oddziaływania tego gazu na komórki nerwowe. Okazało się, że jest ich bardzo wiele. Tlenek azotu, będący mało aktywnym wolnym rodnikiem,  wchodzi w reakcję z rodnikiem ponadtlenkowym i uruchamia tzw. kaskadę wolnorodnikową. W jej wyniku powstają coraz bardziej aktywne rodniki. Jako silne utleniacze uszkadzają one wewnątrzkomórkowe struktury. Największych zniszczeń dokonują w mitochondriach (centrach energetycznych komórek) oraz w jądrze, w którym niejednokrotnie dochodzi do uszkodzenia materiału genetycznego.

"Uszkodzenie DNA samo w sobie jest groźne. Komórka nie jest jednak bezbronna. Posiada mechanizmy naprawcze, uruchamiane pod wpływem uszkodzeń. Gdy tych jest jednak zbyt dużo, enzym, mający kluczowy udział w naprawie, w wyniku nadmiernej aktywacji  przynosi więcej szkód niż pożytku. +Pracuje+ tak intensywnie, że zużywa całe zapasy energetyczne komórki, a to powoduje bardzo poważny jej kryzys" – tłumaczy naukowiec.

Jakby tych „nieszczęść” było mało, warszawskie badania przyniosły kolejne przygnębiające rezultaty. Okazało się, że podwyższony poziom NO sprzyja aktywacji w mózgu mediatorów reakcji zapalnej, która też sprzyja niszczeniu neuronów. Dochodzi do aktywacji tzw. szlaku apoptozy, czyli programowanej śmierci komórkowej. Na domiar złego, zespół IMDK dowiódł, iż spośród wszystkich struktur mózgu, na zgubne działanie nadmiaru NO najbardziej narażony jest hipokamp, a więc struktura odpowiedzialna za uczenie się, pamięć i emocje. Czyż wyniki warszawskich badań mogły być jeszcze mniej optymistyczne?

A JEDNAK NADZIEJA

Zdaniem prof. Strosznajder, pesymizm nie jest uzasadniony.

Poznanie mechanizmu destrukcji tkanki mózgowej to jedyna szansa na opracowanie skutecznych terapii lub metod profilaktyki choroby Alzheimera. Badania pozwoliły bowiem zidentyfikować „pięty achillesowe” tego schorzenia.

Naukowcy już mają kilka pomysłów, jak je wykorzystać. "Jedna z metod polegać by mogła na hamowaniu aktywności enzymu uwalniającego amyloid beta z jego białka prekursorowego. W takim przypadku patologia hamowana byłaby „w zarodku”, nie dochodziłoby nawet do aktywacji NOS" – zauważa prof. Strosznajder.

Kolejnym obiektem działania leków mogłaby być enzym biorący udział w syntezie tlenku azotu (syntaza NO). Blokowanie jego aktywności zapobiegałoby wzrostom poziomu NO. Ale co wtedy z pozytywnym działaniem tlenku - zjawiskami pamięci, odpornością i regulacją krążenia?

"Wydaje się, że i to nie byłoby problemem. Enzym syntezujący NO występuje bowiem w kilku izoformach. Wykazaliśmy, że - w największym uproszczeniu - za patologie odpowiedzialna jest inna odmiana enzymu, niż ta zaangażowana w +czynienie dobra+. Blokować trzeba będzie tylko tę złą" – wyjaśnia naukowiec.

Obiektem podobnych manipulacji stać się też może, zdaniem prof. Strosznajder, PARP – nadmiernie energochłonny enzym, związany z procesami naprawczymi. Nie mniej obiecująca wydaje się również ingerencja w aktywowane przez tlenek azotu reakcje zapalne.

Czy któryś z pomysłów znajdzie zastosowanie w medycynie? Czy będziemy mogli odetchnąć z ulgą, świadomi, że choroba Alzheimera przestała być nieuleczalna?

Odpowiedź na te pytania przyniesie czas. Zdaniem specjalistów, leku na chorobę Alzheimera nie można się jednak spodziewać w najbliższej przyszłości. Trudno też przewidzieć rezultaty realizowanych na całym świecie badań.

"Z punktu widzenia osób chorych lub starszych każdy dzień jest ważny. Niestety, badania trwać muszą długo. Sposobem, by je przyspieszyć, jest współpraca między ośrodkami naukowymi, choćby taka, jak nasza z zespołem prof. Müllera z Biocentrum Uniwersytetu Goethego we Frankfurcie nad Menem" – podkreśla prof. Strosznajder.

* * *

Polsko-niemiecki projekt, choć do jego zakończenia pozostało niemal pół roku, zaowocował już czterema wspólnymi publikacjami naukowymi, pięcioma polskimi oraz podobną liczbą publikacji niemieckich. Trwają przygotowania do kolejnych prac.

PAP - Nauka w Polsce, Michał Henzler
reo