Choroba Alzheimera kojarzona jest głównie z jej objawami, takimi jak utrata pamięci. Próby leczenia dotyczą przede wszystkim oddziaływania na pojawiające się w mózgu złogi nieprawidłowego białka, beta-amyloidu. Jednak u podłoża choroby leżą zmiany na poziomie genomu.

Nowe badania zostały przeprowadzone pod kierunkiem naukowców z Massachusetts Institute of Technology (MIT, USA) (https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031). Udało się wykazać, że postęp choroby Alzheimera – a także odporność na nią – zależy od zachowania stabilności epigenomicznej, czyli od tego, na ile poprawnie odczytywane i realizowane przez komórki mózgowe są instrukcje zawarte w genomie.

Autorzy przedstawili pierwszy multimodalny atlas ekspresji genów i ich regulacji, obejmujący 3,5 miliona komórek z sześciu regionów mózgu, uzyskany poprzez profilowanie 384 pośmiertnych próbek mózgu od 111 dawców. Naukowcy przeanalizowali zarówno „transkryptom”, pokazujący, które geny ulegają ekspresji w RNA, jak i „epigenom”, czyli zestaw modyfikacji chromosomowych, które określają, które regiony DNA są dostępne, a tym samym wykorzystywane przez różne typy komórek.

Powstały atlas pokazuje, że postęp choroby Alzheimera charakteryzuje się dwoma głównymi trendami epigenomicznymi. Po pierwsze, w komórkach w kluczowych obszarach ulegają rozpadowi „przedziały” jądrowe, które normalnie zapewniają niektórym częściom genomu otwartość na ekspresję, a innym - pozostanie zablokowanymi. Drugim ważnym odkryciem jest to, że wrażliwe komórki doświadczają utraty „informacji epigenomicznej”, co oznacza, że tracą kontrolę nad unikalnym wzorcem regulacji i ekspresji genów, który nadaje im specyficzną tożsamość i umożliwia prawidłowe funkcjonowanie.

Dowodom na gorsze rozdzielenie poszczególnych przedziałów i erozję informacji epigenomicznej towarzyszy wiele szczegółowych odkryć wskazujących na obwody molekularne, które ulegają rozpadowi w zależności od typu komórki, regionu i sieci genów. Pogorszenie stanu epigenomicznego otwiera drogę do ekspresji wielu genów związanych z chorobą, ale jeśli komórkom uda się utrzymać porządek w swoim systemie epigenomicznym, mogą kontrolować geny związane z chorobą. Co więcej, naukowcy wyraźnie zauważyli, że w przypadku załamań epigenomicznych ludzie tracili zdolności poznawcze, ale tam, gdzie utrzymywała się stabilność epigenomiczna, zdolności poznawcze pozostawały zachowane.

„Aby zrozumieć logikę odpowiedzialną za zmiany ekspresji genów w chorobie Alzheimera, musieliśmy zrozumieć regulację i kontrolę nad wszystkimi zachodzącymi zmianami; i tu właśnie pojawia się epigenom” – powiedział starszy autor, prof. Manolis Kellis, cytowany w materiałach prasowych.

Dzięki szczegółowej analizie mechanizmów epigenomicznych, badanie stanowi punkt wyjścia do opracowania nowych metod leczenia.

„Kluczem do opracowania nowych i skuteczniejszych metod leczenia choroby Alzheimera jest pogłębienie wiedzy na temat mechanizmów przyczyniających się do zaburzeń funkcji komórkowych i sieciowych w mózgu” – powiedział profesor Li-Huei Tsai z MIT. „Te nowe dane pogłębiają naszą wiedzę na temat tego, jak czynniki epigenomiczne napędzają chorobę” - dodał.

Spośród pobranych pośmiertnie próbek mózgu 57 pochodziło od dawców z Religious Orders Study lub Rush Memory and Aging Project (zwanych łącznie „ROSMAP”), u których nie występowała patologia ani objawy choroby Alzheimera, 33 od dawców z wczesnym stadium choroby, a 21 od dawców w zaawansowanym stadium.

Połączono analizę sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek, która mierzy ekspresję genów w każdej komórce, oraz analizę ATACseq, która mierzy dostępność regionów chromosomowych dla ekspresji genów. Łącznie, te pomiary transkryptomowe i epigenomiczne pozwoliły naukowcom zrozumieć molekularne szczegóły regulacji ekspresji genów w siedmiu szerokich klasach komórek mózgowych (np. neuronach lub innych typach komórek glejowych) i 67 podtypach typów komórek (np. 17 rodzajach neuronów pobudzających lub 6 rodzajach neuronów hamujących).

Naukowcy opisali ponad milion regionów kontrolujących regulację genów, które różne komórki wykorzystują do ustalenia swojej specyficznej tożsamości i funkcjonalności za pomocą znakowania epigenomicznego. Następnie, porównując komórki z mózgów osób z chorobą Alzheimera z komórkami bez tej choroby, uwzględniając stadium patologii i objawy poznawcze, mogli oni wytworzyć ścisłe powiązania między zaburzeniami epigenomicznymi a utratą funkcji.

I tak u osób, u których rozwinęła się późna faza choroby Alzheimera, przedziały, które normalnie były tłumione, otworzyły się na większą ekspresję, a przedziały, które w zdrowym mózgu były bardziej otwarte stały się bardziej zamknięte.

W międzyczasie, na podstawie ekspresji elementów regulacyjnych w komórkach, naukowcy stworzyli epigenomiczny wskaźnik informacji dla każdej komórki. Ogólnie rzecz biorąc, informacja zmniejszała się wraz z postępem patologii, ale było to szczególnie zauważalne w przypadku komórek w dwóch obszarach mózgu dotkniętych najwcześniej w chorobie Alzheimera: korze śródwęchowej i hipokampie. Analizy wskazały również na specyficzne typy komórek, które były szczególnie podatne, w tym mikroglej, który odgrywa między innymi rolę immunologiczną, oligodendrocyty, które wytwarzają izolację mielinową dla neuronów, oraz pewne rodzaje neuronów pobudzających.

Szczegółowe analizy w artykule uwypukliły, jak regulacja epigenomiczna koreluje z problemami związanymi z chorobą. Na przykład wariant e4 genu APOE jest powszechnie uważany za największy pojedynczy genetyczny czynnik ryzyka choroby Alzheimera. W mózgach z genem APOE4 mikroglej początkowo reagował na rozwijającą się chorobę wzrostem informacji epigenomicznej. Jednak w miarę postępu patologii komórki wykazywały gwałtowny spadek informacji, co było oznaką pogorszenia i degeneracji. Zmiana ta była najsilniejsza u osób, które miały dwie kopie genu APOE4, a nie tylko jedną. To sugeruje, że APOE4 może destabilizować genom mikrogleju,.

Innym przykładem jest los neuronów z ekspresją genu RELN i jego białka reliny. Wcześniejsze badania wykazały, że neurony z ekspresją RELN w korze entorhinalnej (w przyśrodkowym płacie skroniowym) i hipokampie są szczególnie wrażliwe w chorobie Alzheimera, ale jeśli przetrwają, zwiększają odporność.

W jeszcze innym przykładzie naukowcy śledzili geny potocznie nazywane „strażnikami chromatyny”, ponieważ ich ekspresja podtrzymuje i reguluje programy epigenomiczne komórek. Na przykład komórki z większą erozją epigenomiczną i zaawansowanym postępem choroby Alzheimera wykazywały zwiększoną dostępność chromatyny w obszarach, które miały być zablokowane przez geny represyjne o działaniu hamującym). O ile w odpornych komórkach ulegały ekspresji geny promujące łączność neuronalną, komórki z erozją epigenomiczną wywoływały ekspresję genów powiązanych ze stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym.

„Przesłanie jest jasne: choroba Alzheimera to nie tylko blaszki i splątki, ale także erozja porządku w jądrze komórkowym” – podkreślił prof Kellis. „Spadek funkcji poznawczych pojawia się, gdy strażnicy chromatyny tracą grunt pod nogami, przechodząc od odporności do podatności na atak na najbardziej fundamentalnym poziomie genomu. A kiedy nasze komórki mózgowe tracą swoje ślady pamięci epigenomicznej i informacje epigenomiczne na najniższym poziomie, głęboko w naszych neuronach i mikrogleju, pacjenci z chorobą Alheimera tracą również pamięć i zdolności poznawcze na najwyższym poziomie” - opisał.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ bar/