Choroba Parkinsona powoduje niekontrolowane drżenie, pojawiają się również problemy poznawcze i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zaparcia. Występująca w tej chorobie lepka, toksyczna postać białka alfa-synukleiny „zakleja” komórki nerwowe i powoduje ich obumieranie.

Co może wydawać się zaskakujące, wyniki wcześniejszych prac wskazują, że toksyczne białko najpierw gromadzi się w neuronach usytuowanych w jelitach, a dopiero potem szkodzi neuronom w mózgu. Złogi alfa-synuklein, zwane ciałami Lewy'ego, zostały również znalezione podczas autopsji w neuronach w ścianie przewodu pokarmowego pacjentów we wczesnym stadium choroby Parkinsona.

„To obecnie gorący obszar badań - mówi Danielle Mor z Augusta University (USA). - Myślę, że musimy interweniować na etapie jelit i to jest naprawdę ekscytujące”.

Wiadomo, że neurony w jelitach regularnie komunikują się z neuronami w mózgu i na odwrót, ale to, w jaki sposób alfa-synukleina staje się w nich nieprawidłowa nadal nie jest pewne.

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że lepkie grudki synukleiny są usuwane z jednego neuronu i pochłaniane przez następny, a z jelit przemieszczają się w górę rdzenia kręgowego do mózgu. Zdaniem Mor dochodzi do tego pomiędzy neuronami, które już się łączą i komunikują.

Mor otrzymała Early-Investigator Research Award w wysokości 400 000 USD od Departamentu Obrony USA, aby dowiedzieć się więcej o wpływie alfa-synukleiny pochodzącej z jelit na funkcje poznawcze, jak dostaje się ona do neuronów i czy istnieją leki, które mogłyby powstrzymać jej wpływ na mózg.

Idealnym modelem do badań nad synukleiną wydaje się być pospolity nicień Caenorhabditis elegans, od wielu dziesięcioleci wykorzystywany do różnorodnych badań ze względu na łatwą hodowlę, krótki cykl życiowy oraz przezroczyste ciało długości mniej więcej milimetra. Choć tak mały, C. elegans ma liczbę i pulę genów podobną do ludzi, przy czym jego genom został całkowicie odczytany. Robak ten ma także przewód pokarmowy i wiele takich samych neuroprzekaźników jak ludzie.

Neuroprzekaźniki to substancje chemiczne, które umożliwiają neuronom komunikację. Przykładem może być acetylocholina, związana z pamięcią i uczeniem się, oraz dopamina, która pomaga odczuwać pozytywne emocje, takie jak satysfakcja i przyjemność oraz planować ruchy. Poziom dopaminy jest znacznie zmniejszony w chorobie Parkinsona, co prowadzi do zaburzenia równowagi działania pomiędzy nią a acetylocholiną. Konsekwencją są na przykład zaburzenia wykonywania ruchów, takie jak drżenie. Obumieranie neuronów wytwarzających dopaminę jest głównym przedmiotem badań nad chorobą Parkinsona.

Nicienie, tak jak ludzie, mają w układzie pokarmowym układ nerwowy. Jego neurony koordynują takie funkcje, jak trawienie i wchłanianie składników odżywczych. Tam właśnie Mor chce szukać pierwszych śladów alfa-synukleiny.

„Mamy tutaj nowe modele, modelujemy transmisję alfa-synukleiny z jelit do mózgu, co naszym zdaniem jest jednym z potencjalnych sposobów występowania tej choroby u ludzi, a teraz przetestujemy funkcje poznawcze - zdolność uczenia się i pamięć robaków” – wyjaśniła Mor.

Poprzednie „robacze” modele choroby Parkinsona miały w neuronach zwykłą ludzką alfa-synukleinę. Mor postanowiła zacząć od podania robakom toksycznej wersji ludzkiego białka. Zaobserwowała jej rozprzestrzenianie się i wynikającą z tego degenerację neuronów dopaminergicznych robaków w ciągu zaledwie kilku dni.

„Widziałam, jak rozprzestrzenia się na różne tkanki ich ciała, widziałam degenerację neuronów i widziałam, jak robak ma problemy motoryczne w ciągu kilku dni” – zaznaczyła. Kilka dni to dużo czasu dla robaków, które żyją od dwóch do czterech tygodni.

Nowe badania koncentrują się na problemach poznawczych, które często pojawiają się później w chorobie Parkinsona. Gdy alfa-synukleina przemieszcza się z jelita do układu nerwowego, naukowcy testują zdolność uczenia się i pamięć robaków – badana jest zdolność do kojarzeniu z jedzeniem silnego zapachu. Butanon, bezbarwny związek organiczny, często stosowany jako rozpuszczalnik przemysłowy, zapewnia zapach, zaś pokarmem są dla C. elegans bakterie.

Robak uczy się kojarzyć zapach z pożywieniem w ciągu godziny i podąża w kierunku smakowitej woni, jednak jest to pamięć krótkotrwała. Badania mają wyjaśnić, czy podawanie C. elegans złogów synukleiny zmniejsza ich zdolność do kojarzenia. Trzeba także wyjaśnić, w jaki sposób alfa-synukleina dostaje się do neuronów w jelicie. Istnieją pewne dowody, przynajmniej w hodowli, na to, że toksyczne białko wiąże się z powłoką cukrową na komórkach, zwaną proteoglikanami, która działa jak receptor, dzięki czemu alfa-synukleina jest wchłaniana przez neuron.

Mor udało się już znokautować (czyli unieczynnić) kilka genów w ścieżce tworzącej powłokę cukrową, co zmniejszyło niszczenie neuronów dopaminowych i złagodziło niektóre objawy chorobowe u robaków.

Wygląda na to, że udało się zapobiec wnikaniu alfa-synukleiny do komórek, dlatego naukowcy bardziej bezpośrednio sprawdzają, czy tak jest rzeczywiście. Obecnie nokautują 17 genów związanych z proteoglikanami.

Aby przyspieszyć identyfikację potencjalnych terapii prowadzone są wysoko wydajne badania przesiewowe leków już dostępnych i zatwierdzonych przez Food and Drug Administration. Chodzi o leki, które pomogą skorygować toksyczność białka, zakłócającego normalny metabolizm i funkcjonowanie neuronów, co ostatecznie prowadzi do ich obumierania.

„Uważamy, że metabolizm komórkowy jest kluczową cechą obumierania neuronów” – wskazała Mor. Choć inni naukowcy prowadzą badania przeciwciał monoklonalnych przeciwko samemu białku, wyniki nie są jeszcze znane.

Nowe modele robaków są uzupełnieniem istniejących modeli mysich, ale w przeciwieństwie do tych modeli, model robaka jest szybszy w przypadku manipulacji na dużą skalę potrzebnych do przeanalizowania problemu.

Możliwe, że mikrobiom jelitowy, który ma pełni ważne funkcje, takie jak pomoc w regulacji metabolizmu i odpowiedzi immunologicznej, a także pomaga w trawieniu pokarmu, może zostać wytrącony z równowagi przez jedzenie lub leki, a nawet stres. (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ agt/