Autorami przeglądu, który ukazał się w czasopiśmie „Aging”, są naukowcy z Hamad Bin Khalifa University (Katar). Zestawili wyniki badań komórkowych, eksperymentów na zwierzętach, badań obserwacyjnych i prób klinicznych, aby ocenić zakres biologicznego działania metforminy.

Jak przypomnieli, lek ten jest jednym z najczęściej stosowanych środków przeciwcukrzycowych. Obniża stężenie glukozy we krwi m.in. poprzez ograniczenie jej produkcji w wątrobie i poprawę wrażliwości tkanek na insulinę. Badania z ostatnich lat sugerowały jednak, że oddziałuje także na szereg procesów komórkowych i metabolicznych wykraczających poza kontrolę glikemii.

M.in. duże badanie z 2023 r. pokazało, że obok ograniczenia kalorii i zmian w osi hormonu wzrostu to właśnie metformina jest mocnym kandydatem na lek wpływający na biologiczne mechanizmy starzenia.

Nowa praca jest kolejnym, szerokim podsumowaniem zgromadzonych dowodów. Jej autorzy przyjrzeli się temu, w jaki sposób badany lek może oddziaływać na 12 procesów uznawanych obecnie za charakterystyczne dla starzenia, w tym zaburzenia pracy mitochondriów, przewlekły stan zapalny, starzenie się komórek, zmiany epigenetyczne, zaburzenia autofagii czy nieprawidłowe rozpoznawanie dostępności składników odżywczych.

Okazało się, że jednym z głównych punktów działania metforminy jest AMPK - enzym, który pomaga komórkom reagować na zmiany dostępności energii. Kiedy zasoby energii spadają, ogranicza on kosztowne procesy, takie jak synteza białek i wzrost komórki, a jednocześnie uruchamia mechanizmy pozyskiwania energii oraz porządkowania komórki.

Metformina aktywuje AMPK m.in. poprzez wpływanie na mitochondria, czyli struktury odpowiedzialne za wytwarzanie energii. Prowadzi to do zmian w innych szlakach komórkowych, w tym do ograniczenia aktywności mTOR - białka pobudzającego wzrost i syntezę nowych składników komórkowych.

Jednocześnie lek nasila autofagię, czyli proces, podczas którego rozkładane i usuwane są uszkodzone lub niepotrzebne elementy komórki. Jest to mechanizm niezbędny dla utrzymania komórek w dobrej kondycji, ale wraz z wiekiem jego wydajność mocno spada.

Jak zaznaczyli autorzy przeglądu, wiele badań wskazuje, że metformina oddziałuje też na regulację epigenetyczną, czyli mechanizmy, które nie zmieniają samej sekwencji DNA, lecz decydują o aktywności poszczególnych genów. Wraz z wiekiem procesy te ulegają wyraźnym zmianom, co napędza starzenie.

Metformina może hamować część tych zmian. Robi to m.in. przez ograniczanie nieprawidłowych zmian metylacji DNA, wpływanie na modyfikacje białek histonowych czy regulowanie działania niekodującego RNA. W kilku badaniach na ludziach jej stosowanie wiązało się z wolniejszym wzrostem tzw. wieku epigenetycznego.

Badacze z Kataru zaznaczyli jednak, że nie oznacza to, iż lek spowalnia starzenie całego organizmu. Zmiana laboratoryjnego wskaźnika wieku biologicznego nie musi bowiem przekładać się na dłuższe życie ani zachowanie sprawności.

Kolejnym aspektem przeciwstarzeniowego działania metforminy jest jej wpływ na mikrobiom jelitowy. Po doustnym przyjęciu osiąga ona wysokie stężenia w przewodzie pokarmowym, przez co zmienia skład żyjących tam mikroorganizmów. Wpływa też na produkowane przez nie substancje, m.in. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które mogą hamować stan zapalny, a także poprawiać wrażliwość na insulinę i funkcjonowanie bariery jelitowej.

Badacze przypomnieli, że najbardziej spektakularne wyniki dotyczą na razie modeli zwierzęcych. W części eksperymentów metformina wydłużała życie nicieni i myszy. W badaniach na samcach makaków krabożernych zaobserwowano natomiast zmniejszenie niektórych wskaźników biologicznego starzenia w kilku tkankach.

Znacznie trudniej ocenić jej działanie u ludzi. Badania obserwacyjne wielokrotnie wskazywały, że osoby z cukrzycą przyjmujące metforminę mają niższe ryzyko niektórych chorób związanych z wiekiem, a czasami także niższą śmiertelność. Nie wszystkie takie wyniki udało się jednak później powtórzyć.

Problem polega również na tym, że większość tych badań obejmowała osoby chore na cukrzycę lub inne zaburzenia metaboliczne. Trudno więc stwierdzić, czy metformina wpływa bezpośrednio na tempo starzenia, czy przede wszystkim poprawia zdrowie osób, u których występują już zaburzenia metaboliczne.

Autorzy podkreślili też, że nadal nie wiadomo, jaka dawka metforminy byłaby optymalna z punktu widzenia potencjalnego działania przeciwstarzeniowego, w jakim wieku należałoby rozpocząć jej przyjmowanie ani jak długo powinno być kontynuowane. Nie jest też jasne, czy korzyści byłyby podobne u osób w różnym wieku, różnej płci i o odmiennym stanie metabolicznym.

Lek nie jest również całkowicie obojętny dla organizmu. Przy długotrwałym stosowaniu może m.in. prowadzić do niedoboru witaminy B12, a jej bardzo rzadkim, lecz poważnym powikłaniem jest kwasica mleczanowa.

Zdaniem autorów zgromadzone dane sprawiają, że metformina pozostaje jednym z najbardziej interesujących kandydatów na lek mogący oddziaływać na procesy starzenia. „Łącząc dane kliniczne, molekularne i populacyjne, metformina może okazać się cudownym lekiem, który na nowo zdefiniuje granice zdrowego starzenia” - napisali w podsumowaniu publikacji.

Specjaliści zastrzegają, że żaden lek nie powinien być przyjmowany bez konsultacji z lekarzem.

Katarzyna Czechowicz (PAP)

kap/ bar/