Jak dodała, w przyszłości ASO mogą pomóc w leczeniu kolejnych schorzeń, jak np. dystrofia miotoniczna typu pierwszego.

Antysensowne oligonukleotydy to krótkie fragmenty RNA lub DNA (ok. 20–25 nukleotydów), które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA w naszych komórkach. - Ich główną funkcją jest modyfikacja ekspresji genów, wpływająca na proces odczytu informacji genetycznej. Mogą naprawiać mutacje i są bardzo swoiste, ponieważ działają tylko na konkretne zmutowane sekwencje, nie zakłócając działania prawidłowych genów – wyjaśniła dr Anna Łusakowska z Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, cytowana w materiałach prasowych przesłanych PAP.

Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia dystrofii Duchenne’a oraz rdzeniowy zanik mięśni (SMA), a kolejnym terapia dla osób ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), związanym z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1.

Dr Łusakowska, która jest koordynatorką Polskiego Rejestru Pacjentów z SMA, oceniła, że największym sukcesem terapeutycznym antysensownych oligonukleotydów jest ich zastosowanie w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) w postaci leku o nazwie nusinersen.

Do opracowania leku przyczyniły się między innymi nagrodzone Noblem badania nad tzw. nieciągłymi genami (takimi, w których sekwencje kodujące - egzony - są rozdzielone sekwencjami niekodującymi – intronami) oraz mechanizmem splicingu, tj. składania genu. Dzięki splicingowi usuwane są sekwencje niekodujące i łączone wyłącznie kodujące sekwencje genu.

Przyczyną rozwoju rdzeniowego zaniku mięśni jest mutacja w genie SMN1 (gen przeżycia motoneuronów, czyli neuronów ruchowych), polegająca na delecji eksonu 7. W efekcie powstaje nieprawidłowe białko SMN, a to prowadzi do uszkodzenia motoneuronów w rdzeniu kręgowym i w konsekwencji do zaniku mięśni.

Szacuje się, że w Polsce żyje około 1300 osób z SMA, a każdego roku rodzi się około 35–40 dzieci z tą chorobą.

Jak wyjaśniła dr Łuskakowska, oprócz genu SMN1 w naszych komórkach obecny jest jeszcze gen SMN2. U osoby zdrowej gen SMN1 produkuje większość, bo ok. 90 proc. białka SMN, a gen SMN2 - ok. 10 proc. tego białka. U osoby chorej na SMA (ze zmutowanym genem SMN1) jedynym źródłem białka SMN jest gen SMN2. Jednak ilość powstającego białka jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby.

Badania nad mechanizmem splicingu prof. Adriana R. Krainera, urugwajsko-amerykańskiego biochemika i genetyka, doprowadziły do odkrycia, że gdyby udało się poprawić składanie (splicing) genu SMN2, można by zwiększyć produkcję białka SMN u osób ze zmutowanym genem SMN1. W tym celu opracowane zostały antysensowne oligonukleotydy, które łączą kodujące fragmenty genu SMN2 i zwiększają produkcję białka SMN.

Tak właśnie powstał pierwszy przyczynowy lek na SMA – nusinersen. Stosowanie go prowadzi do szybkiego wzrostu poziomu SMN w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek podawany jest dokanałowo, aby bezpośrednio dotrzeć do komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym.

Terapia zatrzymuje postęp neurodegeneracji i przywraca prawidłowe funkcjonowanie neuronów, które jeszcze nie obumarły, a także aktywuje tzw. „uśpione neurony”. Dzięki temu u wielu pacjentów poprawa funkcji motorycznych nie tylko utrzymuje się na początkowym poziomie, ale też narasta w czasie.

Potwierdzają to długofalowe obserwacje z praktyki klinicznej oraz ostatnio zaktualizowane wyniki metaanalizy Hagenackera, które ukazały się na łamach „Advanced Therapy”. Wskazują one, że poprawa występuje u wszystkich pacjentów – zarówno tych leczonych przez mniej niż rok, jak i tych objętych terapią przez dwa do trzech lat, a także u pacjentów pozostających w leczeniu ponad cztery lata. Największe efekty obserwowano u pacjentów chodzących, szczególnie w pierwszych trzech latach leczenia.

- W metaanalizie została uwzględniona nasza praca z 30-miesięcznej obserwacji, z której wynika, że w teście HFMSE ponad 70 proc. pacjentów uzyskało poprawę istotną klinicznie, a u pozostałych odnotowano stabilizację. Tylko u niewielkiego odsetka pacjentów nie obserwowano żadnych pozytywnych zmian – powiedziała dr Łusakowska. Obecnie jej zespół przygotowuje publikację wyników z 50-miesięcznej obserwacji klinicznej leczenia nusinersenem.

- Pamiętajmy, że zatrzymanie postępu choroby w takich schorzeniach jak SMA, w których stan pacjenta nieuchronnie się pogarsza, jest już dużym sukcesem. Świadomość, że choroba zatrzymała się i nie będzie powodować utraty kolejnych funkcji ruchowych, pozwala pacjentom na podejmowanie nowych wyzwań zawodowych, naukowych, w życiu rodzinnym, a także umożliwia realizację marzeń – oceniła specjalistka.

Oprócz wyników obiektywnych testów również sami pacjenci wskazują na takie efekty leczenia, jak wzrost wytrzymałości, poprawa siły głosu czy połykania. U pacjentów z zaawansowaną postacią SMA poprawa w tych obszarach przekłada się bezpośrednio na jakość życia: skrócenie czasu jedzenia, poprawę komunikacji z otoczeniem czy zmniejszenie potrzeby stosowania wentylacji wspomaganej.

- Poprawa siły mięśniowej, wydolności oddechowej i sprawniejsze odkrztuszanie wydzieliny prowadzą do mniejszej liczby powikłań, takich jak infekcje dróg oddechowych, w tym groźne dla życia zapalenie płuc – zwróciła uwagę dr Łusakowska. Pacjenci zyskują większą samodzielność, co przekłada się również na komfort ich rodzin i opiekunów.

Jak przypomniała specjalistka, już na etapie badań klinicznych było wiadomo, iż wyższy poziom białka SMN, uzyskiwany dzięki większej dawce leku, przekłada się na lepsze efekty kliniczne.

Potwierdzono to w badaniu DEVOTE, w którym dawkę podtrzymującą nusinersenu zwiększono z 12 do 28 mg. Okazało się, że po wyższej dawce nusinersenu szybciej dochodzi do hamowania procesu degeneracji motoneuronów. To z kolei zwiększa szanse na poprawę funkcji uszkodzonych lub zachowanie funkcji zdrowych neuronów ruchowych. Rejestracja wyższej dawki leku przez Europejską Agencję Leków (EMA) jest spodziewana w styczniu 2026 roku.

- Dziś technologia ASO nie tylko ratuje życie osobom z SMA, lecz także otwiera kolejne rozdziały w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. To już nie rewolucja, lecz dynamiczna ewolucja, która trwa i nieustannie przynosi rozwiązania, o jakich kilkadziesiąt lat temu nie śmiano marzyć – podsumowała dr Łusakowska. (PAP)

jjj/ bar/