Talidomid jest lekiem o burzliwej historii. Jako Contergan, środek o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbólowym i nasennym, trafił na rynek pod koniec lat 50. XX wieku i był często przepisywany kobietom w ciąży - dla zapobiegania porannym mdłościom. Okazało się jednak, że powoduje deformacje płodu – tysiące dzieci rodziły się bez rąk i nóg czy z innymi zniekształceniami. Jak wykazały badania, za te wady wrodzone odpowiadał enancjomer S talidomidu, hamujący angiogenezę, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych w kończynach oraz rozwój już istniejących.

Powstający w czasie syntezy lek był mieszaniną szkodliwego enancjomeru S i leczniczego enancjomeru R. Choć z czasem opracowano metodę syntezy tylko enancjomeru R, okazało się, że w żywych organizmach stopniowo przekształca się w odmianę S.

Późniejsze badania wykazały skuteczność talidomidu w leczeniu nowotworu - szpiczaka mnogiego. Zmniejsza też ryzyko odrzutu przeszczepów, zapobiega niektórym symptomom zaawansowanego AIDS i okazał się pomocny w leczeniu trądu.

Nowe badania (DOI: 10.1038/s44161-022-00080-2) wskazują, że talidomid mógłby znaleźć zastosowanie również w leczeniu osób z malformacjami tętniczo–żylnymi (AVM). Chodzi o nieprawidłowe sploty naczyń krwionośnych łączących tętnice i żyły, które zmieniają normalny przepływ krwi. AVM powodują dużą bolesność, krwawienia i deformację zaatakowanej części ciała, a także problemy z sercem. Choć zwykle wrodzone, malformacje często stają się zauważalne dopiero w okresie dojrzewania lub dorosłości. Leczenie jest zwykle operacyjne lub polega na embolizacji (wstrzyknięcie środka, który miejscowo niszczy naczynia krwionośne, powodując w ten sposób bliznowacenie). Jednak takie leczenie rzadko jest całkowicie skuteczne, a nawet może pogorszyć sytuację.

Niektóre osoby z AVM mogą żyć stosunkowo normalnie, ale nawet w lżejszych przypadkach istnieje ryzyko, że nieprawidłowe sploty naczyń krwionośnych mogą pęknąć i spowodować krwotoczny udar mózgu. Co roku mniej więcej jedna na każde sto osób z AVM doznaje udaru.

Badania nad skutecznością talidomidu w leczeniu AVM przeprowadził zespół którym kieruje prof. Miikka Vikkula z Duve Institute przy Université catholique de Louvain w Brukseli (Belgia).

Po wykazaniu, że malformację naczyniową można skorygować na modelu mysim, profesor Laurence Boon ze Szpitala Uniwersyteckiego Saint Luc w Brukseli, który od 30 lat współpracuje z prof. Vikkulą, zrekrutował 18 pacjentów z AVM do badania dotyczącego stosowania talidomidu w ich stanie.

Były to osoby w wieku od 19 do 70 lat, wszystkie z wadami nie nadającymi się do leczenia konwencjonalnymi metodami. Pacjenci musieli wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji przez co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem stosowania talidomidu i kontynuować przez cztery tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Ponieważ talidomid jest obecny w nasieniu, mężczyźni musieli również zgodzić się na używanie prezerwatyw podczas stosunku.

Pacjenci otrzymywali 50 mg, 100 mg lub 200 mg talidomidu dziennie przez okres od 2 do 52 miesięcy. Osiem AVM było stabilnych po średnio 54 miesiącach odstawienia talidomidu, a cztery nawróciły po średnio 11,5 miesiąca.

Leczenie skojarzone z embolizacją pozwoliło na zmniejszenie dawki talidomidu do 50 mg dziennie u pięciu pacjentów. Jak zaznaczył prof. Vikkula, zmniejszenie dawki tam, gdzie to możliwe było ważne, ponieważ wyższa dawka była związana z działaniami niepożądanymi. Należały do nich zmęczenie i neuropatia obwodowa, czyli uszkodzenie nerwów znajdujących się poza mózgiem i rdzeniem kręgowym, co powodowało na przykład osłabienie i drętwienie rąk i stóp.

„Wszyscy pacjenci doświadczyli szybkiego zmniejszenia bólu, wraz z ustąpieniem krwawienia i gojeniem się owrzodzeń tam, gdzie były obecne” – mówi prof. Vikkula. U trzech pacjentów z niewydolnością serca problemy ustąpiły, a jedna osoba po 19 miesiącach przyjmowania talidomidu i 8-letniej obserwacji wydaje się całkowicie wyleczona.

„Wiemy, że talidomid działa poprzez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), białko sygnalizacyjne, które promuje wzrost nowych naczyń krwionośnych. Poziomy VEGF są wysokie w nieprawidłowościach naczyniowych, takich jak AVM, i dlatego jest prawdopodobne, że talidomid osłabia sygnalizację działając na szlaki promujące angiogenezę Chociaż nasze badanie jest niewielkie, wyniki są przekonujące i mamy nadzieję, że potwierdzą je większe próby” – zaznaczył profesor.

Ważną zaletą ewentualnego stosowania talidomidu w leczeniu AVM jest niewielki koszt. Dwa inne leki, niedawno opracowane do stosowania w onkologii i testowane pod kątem leczenia AVM, kosztują nawet dwanaście razy więcej, a ponadto powodują wiele skutków ubocznych.

„Postawiliśmy hipotezę, że talidomid powinien działać u tych pacjentów, więc nasze wyniki nie były zaskoczeniem, ale wspaniale było mieć kliniczne potwierdzenie, że mamy rację” – podsumował prof. Vikkula. „Naszym zdaniem jest to przełomowe odkrycie i stanowi solidną podstawę do opracowania molekularnych metod leczenia AVM”.(PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ zan/