Ich praca przeglądowa na ten temat ukazała się na łamach czasopisma „Trends in Cell Biology”.

Dotyczy ona receptorów substratowych ligaz cullin-RING, czyli białek, które pomagają komórce rozpoznawać inne białka przeznaczone do usunięcia lub regulacji.

Prawidłowo działająca komórka stale kontroluje los swoich białek – usuwa te zużyte lub zbędne, ale może też zmieniać ich aktywność, lokalizację albo oddziaływania z innymi cząsteczkami. Ważną rolę odgrywa w tym system ubikwityna-proteasom. Jego enzymy znakują wybrane białka ubikwityną, która działa jak molekularna etykieta. W zależności od rodzaju takiego oznaczenia białko może zostać skierowane do degradacji przez proteasom, czyli komórkową „niszczarkę”, lub zostać poddane innej regulacji. Ligazy cullin–RING stanowią największą rodzinę enzymów E3 typu RING nadających te oznaczenia. O precyzji ich działania decydują receptory substratowe: to one rozpoznają konkretne białka, którymi zajmie się ligaza.

Gdy gen kodujący taki receptor jest zmieniony, precyzyjny system kontroli białek może zacząć działać nieprawidłowo: komórka może usuwać niewłaściwe białka, nie degradować tych, które powinna, lub mieć zakłócone inne procesy kluczowe dla jej funkcjonowania. Dlatego ta jedna mutacja może powodować zaburzenia w rozwoju mózgu, pracy mięśni albo funkcjonowania wielu narządów jednocześnie.

Tego typu mechanizmy mogą leżeć u podłoża części chorób rzadkich.

Naukowcy z IIMCB stworzyli pierwszy systematyczny katalog 267 receptorów substratowych ligaz cullin–RING, z których 93 są już powiązane z chorobami genetycznymi. Przeanalizowali również, jak warianty genów kodujących te receptory mogą przekładać się na objawy chorób.

„Zestawienie to może służyć jako punkt odniesienia w badaniach nad chorobami rzadkimi i systemem ubikwityna–proteasom. Pomaga wskazywać kolejne potencjalne geny chorobowe i interpretować warianty wykrywane u pacjentów. Ułatwia też planowanie badań nad tym, dlaczego różne mutacje w tym samym genie dają odmienne objawy i przebieg choroby. Może także pomóc odtwarzać sieci zależności między receptorami, ich substratami i innymi ligazami, co jest ważne dla zrozumienia, dlaczego komórka czasem kompensuje skutki mutacji, a czasem rozwija się choroba” – skomentowała pierwsza autorka pracy Natalia Szulc, doktorantka w Laboratorium Metabolizmu Białek IIMCB, cytowana w informacji prasowej przesłanej PAP.

Badacze połączyli też dane dotyczące funkcji receptorów, ich ekspresji tkankowej oraz powiązań z różnymi typami chorób. Zwrócili uwagę, że w chorobach związanych z tymi białkami szczególnie często występują objawy neurorozwojowe i nerwowo-mięśniowe, choć większość receptorów substratowych jest wytwarzana w wielu różnych tkankach. Ich analizy wskazują więc, że obrazu choroby nie można wyjaśnić wyłącznie tym, w jakich tkankach funkcjonują te białka. Znaczenie mogą mieć również rozpoznawane przez nie inne cząsteczki (substraty), aktywność genu na poszczególnych etapach rozwoju, szczególna wrażliwość określonych typów komórek, liczba funkcjonalnych kopii genu i związana z nią ilość wytwarzanego białka, a także wpływ konkretnego wariantu na działanie całego kompleksu ligazy cullin-RING.

„W chorobach rzadkich często identyfikujemy wariant w konkretnym genie, ale nie od razu rozumiemy jego konsekwencję biologiczną. Nasza praca pokazuje, że jeśli taki wariant dotyczy receptora substratowego, może on zaburzać rozpoznawanie białek, działanie kompleksu ligazy albo inne procesy komórkowe, ważne dla rozwoju i funkcjonowania organizmu. Dzięki temu łatwiej połączyć zmianę genetyczną z mechanizmem choroby i zrozumieć, dlaczego prowadzi ona do określonych objawów” – wyjaśnił współautor pracy prof. Wojciech Pokrzywa, kierownik Laboratorium Metabolizmu Białek w IIMCB.

Zdaniem naukowców ich praca może być punktem wyjścia do dalszych badań i rozwoju nowych terapii.

„Ukierunkowana degradacja białek jest dziś jednym z ważnych kierunków rozwoju nowych terapii. Choroby rzadkie pokazują, jak precyzyjnie musi działać system ubikwityna–proteasom: zmiana jednego jego elementu może wywołać poważne skutki, ujawniające się tylko w określonych tkankach lub na konkretnych etapach rozwoju” – podkreślił prof. Pokrzywa. Jak dodał, analiza wariantów wykrywanych u pacjentów pozwala lepiej zrozumieć, które cechy receptorów substratowych decydują o działaniu kompleksów cullin-RING, które interakcje z substratami można próbować modulować i gdzie mogą pojawić się ograniczenia dla terapii opartych na ukierunkowanej degradacji białek.

„To cenna wskazówka przy projektowaniu bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych” – podsumował naukowiec.

Joanna Morga (PAP)

jjj/ bar/