Organizm przypomina świetnie strzeżone laboratorium, w którym nieustannie pracuje system wczesnego ostrzegania przed infekcją. Ważnym strażnikiem na tej pierwszej linii obrony jest białko RIG-I. Działa ono jak zaawansowany skaner antywirusowy, którego zadaniem jest natychmiastowe wykrywanie podejrzanych cząsteczek kwasu rybonukleinowego (RNA), należących np. do patogenów. Gdy strażnik zidentyfikuje zagrożenie, natychmiast uruchamia produkcję komórkowych sygnałów alarmowych, stawiających całe otoczenie w stan gotowości.

„Interesuje nas, w jaki sposób komórki odróżniają nieszkodliwe, własne RNA od RNA związanego z infekcją lub stresem. To pytanie jest kluczowe dla zrozumienia obrony przeciwwirusowej, ale także dla unikania szkodliwego stanu zapalnego, gdy ten sam system obronny zostaje aktywowany w niewłaściwym momencie” - wyjaśnił cytowany w komunikacie IIMCB prof. Gracjan Michlewski, autor publikacji w czasopiśmie Molecular Cell.

Wiadomo było, że białko-skaner poszukuje na końcu cząsteczki RNA tak zwanej grupy trifosforanowej, pełniącej funkcję „jaskrawego”, chemicznego znacznika. Dopiero teraz jednak badacze z Warszawy zwrócili uwagę, jak istotny jest w sile tej reakcji początek tej wiadomości – jej pierwsza „literę”, czyli nukleotyd startowy.

Postanowili to sprawdzić, porównując reakcję RIG-I na cząsteczki różniące się wyłącznie tym jednym, subtelnym detalem: adenozyną (A) lub guanozyną (G).

Wyniki tych analiz przyniosły zaskakujące rozstrzygnięcie. Okazało się, że RNA rozpoczynające się od litery A wywołuje potężną lawinę immunologiczną, podczas gdy identyczna cząsteczka startująca od litery G pozostaje dla komórkowych sensorów niemal niezauważalna. To swoisty przepis na oszukanie systemu obronnego, zakodowany w skali pojedynczych liter kodu.

Co najciekawsze, tej gigantycznej różnicy nie dało się zaobserwować w uproszczonych, laboratoryjnych testach w probówce, gdzie czyste białko RIG-I mieszano z RNA. Prawdziwa gra rozpoczęła się dopiero w naturalnym, tętniącym życiem środowisku żywej komórki. Rodzime konsorcjum badawcze wykazało, że cząsteczki rozpoczynające się od guanozynowej litery G posiadają unikalną zdolność przyciągania specyficznych białek wiążących GTP (guanozynotrifosforan – cząsteczkę będącą uniwersalnym nośnikiem energii i przełącznikiem biologicznym).

Proteiny te natychmiast gromadzą się wokół początku nici RNA, tworząc wokół niej szczelną, molekularną osłonę. W efekcie strażnik RIG-I mija zamaskowanego intruza, nie podejrzewając, że ma do czynienia z zagrożeniem.

„Dla nas to bardzo satysfakcjonujący wynik, ponieważ pokazuje, że bardzo mała zmiana na początku cząsteczki RNA może wyraźnie wpływać na to, jak komórki rozpoznają zagrożenie. Szerzej rzecz ujmując, badanie dodaje brakujący element do naszej wiedzy o wczesnym alarmie przeciwwirusowym i o tym, dlaczego niektóre RNA wywołują silniejszą odpowiedź niż inne, dlaczego komórkowe RNA nie są rozpoznawane przez ten system, a także dlaczego niektóre wirusy mogą przez długi czas pozostać niewykryte przez nasz układ odpornościowy” - podkreśla prof. Michlewski.

Aby dowieść istnienia tej subtelnej gry maskującej, badacze musieli uruchomić cały arsenał nowoczesnej biotechnologii. Kluczowy krok stanowiło połączenie metody RNA pull-down, czyli precyzyjnego wyławiania molekularnego cząsteczek kwasu wraz z oblepiającymi je proteinami, z zaawansowaną spektrometrią mas, pozwalającą zważyć i zidentyfikować każdego komórkowego gracza. Do tego doszły testy biochemiczne, zaawansowana mikroskopia oraz sekwencjonowanie.

W pewnym momencie projekt badawczy całkowicie zmienił kierunek. Zespół zauważył bowiem, że część wcześniejszych wyników mogła wynikać z obecności niepożądanych produktów ubocznych, powstających fabrycznie podczas chemicznej syntezy materiału. Trzeba było natychmiast oddzielić faktyczną biologię od szumów technicznych i niedoskonałości aparatury.

Odkrycie to ma również potężny wymiar ewolucyjny, rzucając światło na trwający od milionów lat wyścig zbrojeń między ludzkim genomem a światem wirusów, które bezustannie modyfikowały swoje struktury startowe, by oszukać nasze komórkowe systemy alarmowe. „Nasze wyniki wskazują, że ta subtelna, jednoliterowa różnica na początku RNA mogła wpływać na to, jak RNA wirusowe i ludzkie ewoluowały przez miliony lat” – dodaje prof. Michlewski.

Sukces ten nie byłby możliwy bez finansowania ze środków krajowych i międzynarodowych, które pozwoliły stworzyć interdyscyplinarny, międzynarodowy zespół. Prace prowadzone w Warszawie połączyły specjalistów z Polski, Niemiec oraz Wielkiej Brytanii. (PAP)

Nauka w Polsce

lt/ agt/