GLEJAK-TERMINATOR

Glejak złośliwy – jeden z nowotworów mózgu – nazywany jest terminatorem. Jednym kojarzy się z fazą terminalną choroby nowotworowej, w której pacjenta czeka rychła śmierć, innym nazwa przywodzi na myśl film Jamesa Camerona, opowiadający historię cyborga-mordercy.

Tak czy inaczej, glejak złośliwy kojarzy się z nieuchronną śmiercią. Od momentu diagnozy glejaka wielopostaciowego (IV stopień złośliwości) do zgonu chorego upływa średnio 7-11 miesięcy. W leczeniu glejaków złośliwych stosuje się usuwanie operacyjne i radioterapię, ale nie są to procedury skuteczne.

"Niestety, glejaki złośliwe nie są podatne ani na chemio-, ani na radioterapię, a ich rozprzestrzenienie się w mózgu wyklucza skuteczne leczenie chirurgiczne. Postanowiliśmy poszukać nowych metod terapeutycznych. Wyniki badań przedklinicznych są bardzo obiecujące" – mówi prof. Bożena Kamińska, kierownik Pracowni Regulacji Transkrypcji Instytutu Biologii Doświadczalnej PAN im. Nenckiego w Warszawie.

ZDRADA MIKROGLEJU

Glejaki to zróżnicowana grupa nowotworów, wywodzących się z tkanki glejowej - tkanki budującej zrąb mózgu, odżywiającej i chroniącej jego neurony. Choroba atakuje zwykle ludzi dorosłych w 3-6 dekadzie życia. Nowotwór rozprzestrzenia się po centralnym układzie nerwowym, tworząc liczne i rozległe guzy, przenikające zdrową tkankę nerwową.

Rozrost nowotworu nie umyka uwadze układu odpornościowego. Aktywacji ulega mikroglej - zdolne do fagocytozy (pochłonięcia) wroga, komórki pokrewne makrofagom. Otaczają one "intruza".

"Dawniej uważano, że aktywacja mikrogleju jest próbą obrony organizmu przed nowotworem. Opublikowane w 2005 r. wyniki badań z laboratorium prof. Kettenmanna po raz pierwszy wykazały, że mikroglej wspomaga rozrost guza. Wyniki naszych wspólnych badań wskazują na to, że mikroglej jest +przywoływany+ przez nowotwór i tak +przeprogramowywany+, by nie zwalczał, a wręcz promował rozrost glejaka – wyjaśnia prof. Kamińska. - Tak oto potencjalny obrońca zdradziecko współpracuje z agresorem. Zatem celem potencjalnych terapii powinien być nie tylko nowotwór, ale też wspierające go mikrośrodowisko".

Dziś weryfikacją hipotezy o negatywnej roli mikrogleju w rozwoju glejaków, jej rozwinięciem i praktycznym wykorzystaniem zajmują się dwa zespoły -  prof. Helmuta Kettenmanna z Max-Delbrueck-Centrum fuer Molekulare Medizin oraz warszawski prof. Kamińskiej - współpracujące w międzynarodowym programie badawczym pt. "Interakcje mikroglej–glejak i ich wpływ na patogenezę glejaków".

PRZEZ RZYM DO BERLINA

Prof. Helmut Kettenmann jest uznanym ekspertem od fizjologii gleju. Od lat jego laboratorium zajmowało się badaniami funkcji mikrogleju w mózgu w zdrowym i chorym.

Projekt badań napisaliśmy wspólnie, na zasadach partnerskich. Nie będę jednak ukrywać, że inicjatywa współpracy była moja i to ja musiałam przekonać, że warto z nami współpracować – przyznaje biolog.

"Mamy sprzęt i dobrze wykształconą kadrę, mamy też dobre pomysły. Ponieważ postanowiliśmy się zająć nowym zagadnieniem – patogenezą i terapią glejaków - brakuje nam jeszcze renomy. Tę zaś zdobywa się przez wiele, wiele lat, współpracując z najlepszymi. Międzynarodowy grant pomaga, bo można zrobić dużo więcej i opublikować swoje wyniki w czasopiśmie o większej renomie" – podkreśla prof. Kamińska.

Jak zatem warszawskiej biolog udało się nawiązać współpracę z prof. Kettenmannem, europejskim guru w dziedzinie fizjologii gleju? 

Rozpoczynał się rok 2002. Wiadomo było, że nadchodzi moment przyznawania polsko-niemieckich (dobrze finansowanych) grantów w dziedzinie neurobiologii. Na europejską piątą konferencję "European Meeting on Glial Cell Function in Health and Disease" w Rzymie prof. Kamińska pojechała z 3 współpracowniczkami i przedstawiła 4 prezentacje. Każda pokazywała pewien fragment możliwości warszawskiej pracowni i miała dowieść, że polskie badania stoją na bardzo dobrym poziomie i są komplementarne do technik używanych w laboratorium niemieckim. Ofiarą akcji promocyjnej miał paść naukowiec z Berlina. Powiodło się.

POZORNY PARADOKS

"Lepszej współpracy nie umiem sobie wyobrazić. Od 3 lat co pół roku organizujemy minisympozja, na których na bieżąco prezentujemy wyniki. Wymiana myśli, odczynników, materiałów biologicznych, transfer metod badawczych, wspólne wykonywanie eksperymentów w Berlinie lub Warszawie – to bezpośrednie korzyści. Korzyścią oczywiście jest też znacznie szybszy postęp prac. Pierwsze publikacje ze wspólnych wyników zostały wysłane do bardzo dobrych czasopism, zanim więc nie zostaną opublikowane, szczegółów zdradzić nie mogę" – uprzedza prof. Bożena Kamińska.

Polsko-niemieckie badania wykazały, że w obecności glejaka dochodzi do aktywacji mikrogleju. Z kolei mikroglej stymuluje namnażanie się komórek, wzmaga migrację i ich inwazyjność. Wyjaśniono też molekularny mechanizm tej stymulacji i zidentyfikowano niektóre odpowiedzialne za to cząsteczki. Nadal trwają prace nad mechanizmami "przeprogramowania" mikrogleju.

Zrozumienie tak wielkiego znaczenia mikrogleju we wzroście guza skłoniło do poszukiwania substancji mogących blokować negatywne działania tych komórek. Przetestowano wpływ jednego ze znanych leków na zdolność do rozrastania się guzów glejaka w skrawkach mózgu. Okazało się, że nawet jego bardzo niewielkie dawki znoszą pronowotworowe działanie mikrogleju i całkowicie hamują rozrastanie się guza. Większe sprzyjają zaś nawet zanikowi guza. Nasze wcześniejsze badania na komórkach nowotworowych w hodowli pokazały, że lek ten bardzo skutecznie zabija komórki nowotworowe.

"Doszliśmy do pozornie paradoksalnego wniosku, że szansą na zwalczenie glejaka jest wyłączenie funkcji mikrogleju, który powinien wspierać odpowiedź układu odpornościowego przeciwko nowotworowi. Jeśli jednak uświadomimy sobie, że mikroglej przechodzi na stronę +wroga+, a odpowiedź przeciwnowotworowa jest nieskuteczna, wszystko nabiera sensu – wyjaśnia prof. Kamińska. – W tej chwili zastanawiamy się, jak naszą eksperymentalną terapię z modelu zwierzęcego transferować do kliniki".

Niestety, z tym są pewne trudności. Po pierwsze, testowany lek nie przenika z krwi do mózgu. Rodzi to albo konieczność zastosowania innego, działającego podobnie środka (testowanych jest kilku kandydatów), albo też opracowania metody leczenia domózgowego. Nie jest, ani to łatwe, ani tanie.

Większym problemem, jak ocenia prof. Kamińska, będzie przekonanie środowiska naukowców i lekarzy, że znany lek ma dodatkowy, nieklasyczny mechanizm działania. I że można go zastosować w nietypowej sytuacji do wyłączenie funkcji komórek, które powinny wspierać odpowiedź układu odpornościowego przeciwko nowotworowi. Klasyczne podejście do chorób nowotworowych każe bowiem wzmagać siły obronne organizmu.

"Najpierw musimy wspólnie z naszymi niemieckimi kolegami pogłębić wiedzę na temat działania naszej terapii na poziomie molekularnym, zanim podejmiemy badania na ludziach. Odkrycie, że komórki mikrogleju, które nagromadzają się w guzie, wspierają jego wzrost i inwazyjność, jest nowe i otwiera szereg nowych możliwości, bo mamy w zanadrzu kilka substancji, które mogą działać selektywnie na mikroglej. Wszystko to zajmie nam kilka lat – nie kryje nadziei warszawska biolog.

PAP - Nauka w Polsce, Michał Henzler

krx