Pseudomonas aeruginosa to jeden z najpowszechniejszych drobnoustrojów powodujących zakażenia w szpitalach – potrafi skutecznie zakażać ludzki organizm i unikać działania układu odpornościowego lub antybiotyków. Jest to możliwe dzięki białku LecA (lektynie), które może przyłączać się do złożonych struktur cukrowych na powierzchni ludzkich komórek, co ułatwia zakażenie.

Jednocześnie wiążąca się z cukrami lektyna odgrywa kluczową rolę w tworzeniu żelowatych biofilmów, które skutecznie osłaniają bakterie Pseudomonas przed komórkami układu odpornościowego i antybiotykami.

Gdyby udało się ograniczyć aktywność LecA, na przykład stosując środek farmaceutyczny, Pseudomonas straciłaby swoje właściwości chorobotwórcze i można by ją łatwiej zwalczać za pomocą istniejących antybiotyków.

Na tego rodzaju preparaty, znane jako blokery wirulencji bakteriom trudno się uodpornić.

Zespół Alexandra Titza z Centrum Badań nad Zakażeniami Helmholtza (Niemcy) ustalił, że punktem wyjścia do rozwoju takich blokerów wirulencji mógłby być tolkapon, już zatwierdzony lek na chorobę Parkinsona.

Wcześniejsze obserwacje sugerowały, że niektóre związki katecholowe mogą słabo wiązać się z LecA. Tolkapon hamuje działanie COMT (katecholo-O-metylotransferazy), enzymu, który rozkłada neuroprzekaźniki z grupy katecholamin, takie jak dopamina, adrenalina i noradrenalina. Wiele lat temu został zatwierdzony do leczenia choroby Parkinsona. Teraz wyszło na jaw, że potrafi on szczególnie skutecznie blokować aktywność LecA.

- Wiadomo, że katechole dają rzekomo pozytywny wynik w licznych testach. Często jednak wynika to jedynie z niespecyficznych interakcji, których nie można wykorzystać do opracowania substancji czynnych – podkreślił Titz, kierownik grupy Chemii Biologii Chemicznej Węglowodanów i profesor chemii organicznej i farmaceutycznej na Uniwersytecie Kraju Saary. - Jednak w trakcie szeroko zakrojonych testów odkryliśmy, że tolkapon oddziałuje z LecA poprzez jasno określony sposób wiązania. To był punkt wyjścia do dokładniejszego przyjrzenia się temu zjawisku.

Analizując strukturę krystaliczną LecA związanego z tolkaponem, zespół, we współpracy z CERMAV (Grenoble, Francja), był w stanie wykazać, że lek na chorobę Parkinsona wiąże się z tym samym miejscem białka co naturalne struktury cukrowe. Opierając się na tych odkryciach, zespół przetestował ponad 3200 substancji z biblioteki leków należącej do firmy farmaceutycznej Roche pod kątem ich zdolności wiązania się z LecA. W ten sposób naukowcy zidentyfikowali kilka pochodnych, które hamują LecA znacznie silniej niż tolkapon. Niektóre z nich są nawet tak skuteczne, jak klasyczne ligandy cukrowe, które do tej pory stanowiły złoty standard w badaniach nad LecA.

W przyszłych badaniach naukowcy chcą zoptymalizować potencjalne blokery wirulencji w zakażeniach P. aeruginosa. Ponieważ cząsteczki zidentyfikowane w badaniach przesiewowych nie zostały jeszcze uwzględnione w takim zastosowaniu, naukowcy dostrzegają ogromny potencjał dalszych udoskonaleń.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ agt/